核苷酸类似物在慢性乙型肝炎患者中的应用

秦玉杰 朱复生

摘要：慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，多数患者病情呈慢性进行性发展。随着病情的进展，其可能发展为肝硬化或肝功能衰竭，严重威胁患者生命健康，是一个全球性的公共卫生问题。核苷（酸）类似物是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，是以核苷（酸）为基础，进行各种化学基团修饰或取代而形成的核苷（酸）衍生物。本文就抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物及不同患者核苷（酸）类似物选择作一综述，以期为临床合理应用核苷（酸）类似物提供参考。

关键词：核苷酸类似物;慢性;乙肝肝炎;临床疗效

中图分类号：R512.6+2                             文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.015

文章编号：1006-1959（2020）23-0049-04

Abstract：Chronic Hepatitis B is one of the most serious clinical diseases， most patients with chronic progressive development of the disease. As the disease progresses， it can develop into cirrhosis of the liver or liver failure， a serious threat to the patient's life and health， and is a global public health problem. Nucleoside （acid） analogs are effective drugs for the treatment of chronic hepatitis B. Nucleoside （acid） derivatives are based on nucleoside （acid） and modified or substituted with various chemical groups. This article reviews the selection of anti-hepatitis B virus nucleoside （acid） analogues and nucleoside （acid） analogues in different patients， in order to provide references for the reasonable clinical application of nucleoside （acid） analogues.

Key words：Nucleotide analogues;Chronic;Hepatitis B;Clinical efficacy

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）是临床上常见的传染性疾病，传播途径广泛，且多发于各个年龄群体[1]。抗病毒是临床治疗慢性乙型肝炎的主要方法，常规采用干扰素治疗，但是临床不良反应大，影响患者耐受性[2]。随着医学不断发展，核苷（酸）类似物是继干扰素之后慢性乙型肝炎抗病毒治疗的新选择，研究显示[3，4]，核苷（酸）类似物具有口服方便、抑制乙型肝炎病毒作用强、不良反应轻微、应用安全有效等优势，但存在疗程相对不固定、疗效不够持久、长期应用可耐药、停药后可出现病情恶化等问题。因此，如何科学合理应用核苷（酸）类似物，且将耐药造成的不良后果降到最低是当前临床迫切需要解决的问题之一。本文就抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物及不同患者核苷（酸）类似物选择作一综述，以期为临床合理用药提供参考。

1抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物

1.1拉米夫定  拉米夫定（LAM）屬于胞嘧啶核苷类似物，进入肝细胞会被磷酸化，形成有活性的拉米夫定三磷酸盐，并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶嵌入到病毒DNA中，中止DNA链合成，从而实现抑制HBV复制的作用[5]。陈玉兰等[6]研究指出，予以1次/d，100 mg/次，口服拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，结果显示HBV-DNA水平显著降低，提示拉米夫定可显著抑制HBV-DNA。徐勇等[7]研究也指出，拉米夫定具有一定的免疫调节功能。李华珊等[8]对照研究中发现，HBeAg血清学转换率与临床治疗时间呈正比，治疗1、2、3、4、5年后HBeAg血清学转换率分别为16.00%、17.00%、23.00%、28.00%以及35.00%，且治疗前ALT水平较高者的HBeAg血清学转换率最高。对于慢性乙型肝炎患者合并肝纤维化、代偿性肝硬化患者，临床给予拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展，显著降低肝功能失代偿急HCC发生率[9]。由此表明，失代偿性肝硬化患者应用拉米夫定治疗可促进肝功能恢复，延长其生存期，同时拉米夫定治疗可降低乙型肝炎急性肝功能衰竭患者病死率，提高慢性重型乙型肝炎生存率，进一步改善患者生存质量。

目前，关于拉米夫定治疗HBV的研究中，涉及慢性乙型肝炎、肝移植、肿瘤化学疗法、HBV、儿童、妊娠等特殊患者，其具体疗效尚未完全明确[10]。王传敏等[11]研究报道，拉米夫定常见不良反应有变态反应、神经系统和血液系统损害以及其他不良反应，如皮疹、中性粒细胞减少、面部水肿等。故拉米夫定用药过程中应加强对患者不良反应的监测，一旦发现不良反应应及时给予对症处理，必要时停药观察。姚光弼等[12]研究显示，治疗12周后，拉米夫定组HBV DNA累计阴转率（<1.6 pg/ml）为92.2%， 安慰剂组仅为14.1%（P<0.01），且服药3年后患者血清HBV DNA仍持续降低，治疗期间有24.8%的患者出现轻中度的药物不良反应。故临床可通过治疗随访和监测血清HBV-DNA水平，可一定程度预测慢性乙型肝炎患者耐药风险;而对于已经产生拉米夫定耐药患者，可选择联合治疗，如加用阿德福韦酯或替诺福韦酯或更换恩替卡韦治疗，以在短期内实现较好的抗病毒效果。

1.2阿德福韦酯  阿德福韦酯（ADV）是拉米夫定之后批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物。阿德福韦酯属于腺嘌呤膦酸酯类化合物，在口服肠溶性药物阿德福韦酯可快速被非特异性酶水解为阿德福韦，进一步经磷酸酯化竞争性渗入HBV-DNA聚合酶部位，从而终止HBV-DNA新生链合成，发挥抑制HBV-DNA复制的作用。朱冬梅等[13]研究给予慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯治疗，1次/d，10 mg/次，结果显示肝功能指标均改善，HBV-DNA水平降低、HBeAg的血清学转换率提高，且临床不良反应少。由此提示，阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎具有良好的有效性和安全性，值得临床借鉴和参考。毛海鹰等[14]多中心临床研究中，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可显著抑制HBV-DNA复制，促进ALT恢复，减轻肝组织炎症坏死和纤维化，同时随访治疗1、2、3年，结果显示HBV-DNA<1000拷贝/ml患者发生率分别为28.00%、45.00%、56.00%，而HBeAg血清学转换率分别为12.00%、29.00%、43.00%，耐药率分别为0.60%、1.60%、3.10%;随访HBeAg阴性患者5年，结果显示HBV-DNA<1000拷贝/ml患者发生率为67.00%，ALT恢复率为69.00%，临床耐药发生率为11.00%，病毒学耐药发生率为20.00%。李春进等[15]研究表明，拉米夫定耐药患者加用阿德福韦治疗2年后，HBV-DNA转阴患者占80%，ALT恢复占84.00%，且在治疗1～6年期间无病毒学和临床突破现象发生。Yuan G等[16]研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿性和失代偿性肝硬化患者，加用阿德福韦酯治疗可有效改善肝功能，减慢肝纤维化和肝硬化进展，有效抑制病毒复制，且患者发生耐药比例降低。因此，拉米夫定耐药的肝硬化患者复合应用阿德福韦酯可实现确切的治疗效果。

阿德福韦酯的不良反应主要为肾毒性，与临床用药时间和剂量呈正相关。相关研究显示[17]，治疗5年肾毒性发生率为3%～7%。针对这种情况，长期服用阿德福韦酯患者应定期检测血清尿素氮、肌酐，以及时发现肾功能损害。一旦发生肾损害，应减少药物剂量或停药，对于同时服用有损肾脏药物患者，应密切监测肾功能指标，并谨慎使用。总之，临床应用阿德福韦治疗患者，由于其起效相对缓慢，将48周作为评估病毒学应答时间点，如果发现耐药，可联合应用拉米夫定、恩替卡韦等治疗。

1.3恩替卡韦  恩替卡韦（ETV）属于新一代核苷类抗HBV药物，属于鸟嘌呤核苷类似物，口服吸收后在磷酸激酶作用下转化为三磷酸恩替卡韦，竞争结合HBV-DNA聚合酶位点，通过启动、逆转录、DNA正链合成3个环节阻止HBV-DNA链的延长，实现抑制HBV-DNA复制作用。恩替卡韦是当前抗病毒核苷类作用最强的药物，对于未采用核苷类药物治疗的HBeAg阳性或HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，以0.5 mg/d剂量治疗，可发挥显著的抗HBV作用[18]。王贵强等[19]研究纳入720例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，用药1年后随访结果显示，恩替卡韦组HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率、ALT恢复率以及肝脏指标改善分别为69.00%、21.00%、78.00%、72.00%，而拉米夫定组分别为38.00%、18.00%、70.00%以及62.00%。由此可见，恩替卡韦组治疗效果相对更优。陈立等[20]对450例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者分别采用恩替卡韦和拉米夫定治疗，结果显示恩替卡韦组HBV-DNA转阴率90.00%、ALT恢复率78.00%、肝脏组织学改善率70.00%均高于拉米夫定组的72.00%、71.00%、61.00%，进一步表明恩替卡韦子在HBN-DNA转阴、ALT复常、肝脏组织学改善以及HBeAg血清转换方面效果显著优于拉米夫定。同时Brouwer WP等[21]对40例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者采用1.0 mg/d恩替卡韦治疗，结果显示HBV-DNA转阴率、ALT恢复率以及肝脏组织学改善率均较为显著，且临床不良反应少，进一步表明其应用安全性和耐受性良好。由此可见，恩替卡韦可通过快速抑制HBV复制，减轻干细胞炎症症状和坏死，进一步促进肝组织修复，同时临床不良反应少，且多为轻度疲劳、嗜睡、头晕等，均为可逆，具有良好的应用安全性。

1.4替比夫定  替比夫定（LdT）是目前抗HBV核苷类药物中唯一的妊娠B级药物。替比夫定是胸腺嘧啶核苷类药物，口服吸收后会被细胞激酶磷酸化，生成有活性的三磷酸替比夫定，与HBV-DNA的天然底物竞争聚合酶结合位点，整合到HBV-DNA中，从而终止HBV-DNA链延长，实现抑制HBV-DNA复制作用。替比夫定对HBV-DNA具有极高的专一性，而对人类DNA和其他病毒DNA没有作用。高峰等[22]研究中指出，以600 mg/d剂量替比夫定治疗乙型肝炎的有效性、安全性方面均优于拉米夫定。张林武[23]研究也指出，HBeAg阳性患者治疗50周后，替比夫定组HBV-DNA下降患者占60.00%、ALT复常率为77.20%、耐药发生率为5.00%、肝组织学应答率为64.70%均优于拉米夫定组，但HBeAg血清转率22.50%与拉米夫定组比较基本相似;随访2年，总体治疗疗效、耐药发生率均优于拉米夫定组。因此，临床对于妊娠慢性乙型肝炎患者可选择LdT治疗，但需要注意是的加强临床不良反应监测，一旦出现周围神经病变，应立即停药，并重新调整抗病毒治疗方案。

1.5替诺福韦  替诺福韦（TDF）为单磷酸腺苷類似物，其肠溶性前体药物替诺福韦酯口服吸收后很快被水解为替诺福韦，进一步被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的替诺福韦二磷酸，后者与HBV-DNA天然底物竞争HBV-DNA聚合酶结合位点。由于进入HBV-DNA链后，缺乏3-OH基团，从而导致HBV-DNA延长受阻，以抑制HBV-DNA复制，发挥抗HBV作用。与阿德福韦相比，替诺福韦具有更强的抑制HBV复制作用，且有较好的安全性和耐受性。李国涛等[24]研究选取280例HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者，分别采用TDF与阿德福韦治疗，治疗1年后，替诺福韦组完全应答率分别为67.00%、组织学应答率为74%、HBV-DNA转阴率为74.00%、ALT复常率为69.00%、HBeAg血清转换率为21%，均高于阿德福韦组的12.00%、68.00%、12.00%、54.00%、18.00%。由此提示，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎患者，应用替诺福韦在提高病毒应答率、组织学改善率、HBV-DNA转阴率方面优于阿德福韦。此外，Singal AK等[25]研究中指出，替诺福韦对拉米夫定和阿德福韦耐药患者均具有一定的治疗作用。因此，对于拉米夫定和阿德福韦耐药患者，可更换替诺福韦治疗，以获得更佳的治疗效果。

2不同患者核苷（酸）类似物选择

对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：首选核苷（酸）类似物拉米夫定和ETV，初治患者选择拉米夫定价格相对较低，ETV抑制病毒效率较快，但各有优缺点，临床可依据患者病情、经济耐受性等科学合理选择。临床一旦发生耐药变异，应立即加用其他治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。通常对于初治的患者，应选用强效、快速、稳定、低耐药的恩替卡韦或替诺福韦。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：以上核苷酸类似物均可选择，但我国的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者多偏于后期，治疗周期较长，感染的病毒株容易变异，所以应尽量选择耐药率较低的药物，具体治疗方案无统一标准，通常首先采用阿德福韦酯治疗，出现耐药改用恩替卡韦。肝硬化患者：以上核苷酸类似物均可选择，通常首选拉米夫定，有明确的循证医学证据表明，拉米夫定可以降低失代偿和肝癌的发生率，且对失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。如果出现耐药，可加用阿德福韦酯或将FTV增加至1.0 mg/d可获得同样治疗效果[26]。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，病情进展慢，病程长，需长期服药且不能随意停药，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗。儿童：伴有ALT升高的儿童慢性乙型肝炎患者对拉米夫定的应答率与成人相似，临床试验期间无严重不良事件发生，由于拉米夫定是左旋结构对儿童安全性好。妊娠：替比夫定是抗HBV核苷类药物中唯一的妊娠B级药物，可以阻断95%～97%的母婴传播，但具体的用药选择还需要结合临床具体情况。

3总结

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎，可有效抑制HBV-DNA复制，促进血清ALT正常化，改善肝脏组织学，提高HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率，且具有较好的安全性和耐受性。但随着核苷（酸）类药物在慢性乙型肝治疗中的广泛应用和深入研究，单药治疗效果并不理想，主要表现为应答不佳、耐药及难以通过短期治疗实现停药和获得持久应答等。同时临床实践中对于每例患者个体而言，存在着各种差异性，因此临床采用核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎患者时，应针对个体差异选择药物，对于联合用药患者，应加强用药期间不良反应的监测，以确保联合用药的安全性。目前，可形成循证医学依据的联合治疗方案较少，且已有研究存在争议，需要今后临床不断的深入研究以证实。

参考文献：

[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1941-1960.

[2]陈川英，涂相林，程全红，等.慢性乙型肝炎患者妊娠早期替比夫定抗病毒的疗效及母婴阻断的临床观察[J].中华肝脏病杂志，2015，23（1）：9-12.

[3]European Association for the Study of the Liver.Electronic address： easloffice@easloffice.eu;European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2017，67（2）：370-398.

[4]李忠斌，邵清，夏晶，等.阿德福韋酯治疗失败的慢性乙型肝炎两种挽救治疗方案比较[J].武警医学，2016，27（3）：253-256.

[5]Guidelines for the Prevention， Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection[M].Geneva：World Health Organization，2015.

[6]陈玉兰，刘洁，陈立宇.三种核苷类似物对慢性乙型肝炎患者肾 功能影响的长期随访研究[J].解放军医药杂志，2016，28（6）：83-86.

[7]徐勇，冯继红，李荣宽，等.不同核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎患者对eGFR的影响[J].实用肝脏病杂志，2018，12（1）：50-53.

[8]李华珊，马红.肾功能损伤标志物及其在核苷（酸）类似物治疗中肾功能监测的应用[J].中华肝脏病杂志，2016，24（3）：234-236.

[9]谷雷雷，张欣欣.乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗[J].上海交通大学学报（医学版），2015（11）：1717-1721.

[10]吴志勤，辛海光，杭小锋，等.核苷（酸）类似物对慢性HBV感染肝移植术后患者估算肾小球滤过率的影响[J].第二军医大学学报，2017，12（5）：595-601.

[11]王传敏，李新宇，陈悦.核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎达到停药标准后复发患者的临床特征和影响因素[J].河北医学，2015，21（1）：140-143.

[12]姚光弼，王宝恩，崔振宇.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察[J].中华内科杂志，2003，42（6）：382-387.

[13]朱冬梅，叶春艳，钱梅云，等.替诺福韦酯挽救治疗耐药复发的慢性乙型肝炎患者48周疗效初探[J].实用肝脏病杂志，2016（1）：37-40.

[14]毛海鹰，廖礼艳，胡秋菊，等.恩替卡韦治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭疗效分析[J].实用肝脏病杂志，2015（5）：491-495

[15]李春进，吴双，张李雅，等.恩替卡韦治疗 HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效分析[J].系统医学，2017，2（3）：33-35.

[16]Yuan G，Hu C，Zhou Y，et al.A different inhibitor is required for overcoming entecavir resistance： a comparison of four rescue therapies in a retrospective study[J].Br J Clin Pharmacol，2017，83（10）：2259-2265.