2013－2019年四川省老年患者药品不良反应的回顾性分析

邹林珂 闫峻峰 兰姗 吴承云 刘静 吴行伟 边原 杜姗

摘 要 目的：了解四川省老年患者（≥65歲）药品不良反应（ADR）报告的现状及特点，为保障其用药安全提供参考。方法：调取2013-2019年四川省ADR监测中心自发呈报系统收集的老年患者ADR报告数据，对报告类型、上报机构、关联性及患者年龄、性别、民族、药物类型、累及器官/系统等情况进行统计分析。结果与结论：7年间，四川省ADR监测中心收集的自发ADR报告共175 431例。“一般的”ADR报告的年占比从2013年的78.93%逐年下降至60.50%;“新的一般的”“严重的”ADR报告年占比逐年上升，其中“新的一般的”ADR上升更明显;主要上报机构是医疗机构，年占比为92.79%～98.87%，企业、个人呈报ADR的积极性有待提高;关联性“肯定”的有8 031例（4.58%），“很可能”的有21 283（12.13%），“可能”的有146 117例（83.29%）;除272例ADR未报告性别外，其余ADR涉及男性88 176例、女性86 983例，以65～74岁最多（104 962例，59.83%）;报告共涉及19个民族，其中汉族患者166 752例（98.72%），彝族、藏族、羌族老年患者ADR涉及药物的类别分布与汉族显著不同（P<0.01）。上报总频次排名前3位的药物类别为抗感染药（31.10%）、中药（18.27%）、中枢神经系统药物（9.99%）。注射给药途径引发ADR最多（72.12%）;ADR主要累及皮肤及其附件（21.47%）、胃肠系统（19.61%）和中枢及外周神经系统（18.55%）。氨茶碱注射液为唯一连续7年进入引发“新的一般的”ADR排名前10位的药品;连续7年均进入引发“严重的”ADR排名前10位的药品有注射用头孢噻肟钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，临床应予以高度重视。

关键词 四川省;药品不良反应;老年患者;回顾性分析

中图分类号 R969.3 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）22-2757-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.22.12

ABSTRACT   OBJECTIVE： To investigate the situation and characteristics of ADR reports in the elderly patients （≥65 years old） of Sichuan province， and to provide reference for guaranteeing the safety of drug use. METHODS： ADR reporting data of elderly patients collected by spontaneous reporting system of Sichuan ADR monitoring center from 2013 to 2019 were collected， and then analyzed in respects of report types， reproting institution， relationship， patienst age， gender， nationality， drug type， organ/system invovled. RESULTS & CONCLUSIONS： In the past seven years， 175 431 cases spontaneous ADR were collected by Sichuan ADR monitoring center， and the annual proportion of “general” ADR reports decreased from 78.93% in 2013 to 60.50% year by year; the annual proportion of “new general” and “serious” ADRs increased year by year， among which that of “new general” ADR increased more obviously. The main reporting institutions were medical institutions， accounting for 92.79%-98.87% of the total annual reports. The enthusiasm of enterprises and individuals to report ADR needed to be improved;8 031 cases （4.58%） were “positive” relationship， 21 283 cases （12.13%） were “likely”， 146 117 cases （83.29%） were “possible”. Except that the gender of 272 cases were not reported， there were 88 176 male cases and 86 983 female cases; most of them were 65-74 years old （104 962 cases， 59.83%）. The reports covered 19 nationalities， among which there were 166 752 cases （98.72%） of Han nationality. The distribution of ADR related drug categories in elderly patients of Yi， Tibetan and Qiang nationalities was significantly different from that of Han nationality （P<0.01）. The top three drug categories in the total frequency were anti-infective drugs （31.10%）， traditional Chinese medicine （18.27%）， and central nervous system drugs （9.99%）. The injection route was the most likely to cause ADR （72.12%）. ADR mainly involved skin and its appendants （21.47%）， gastrointestinal system （19.61%） and central and peripheral nervous system （18.55%）. Aminophylline injection was the only drug in the top 10 drugs leading to “new general” ADR for consecutive 7 years. Cefotaxime sodium for injection， Ceftriaxone sodium for injection， Cefoperazone sodium and sulbactam sodium for injection were the top 10 drugs causing “severe” ADR in consecutive 7 years， which should be paid more attention in clinic.

KEYWORDS   Sichuan province; Adverse drug reactions; Elderly patients; Retrospective analysis

根据国家统计局2020年最新发布的数据，我国老年人口（≥65岁）达1.76亿，占总人口的12.6%[1]。老年人脏器结构及生理功能退变，且对药物的处置和对药物的反应性等方面均发生改变，其发生药品不良反应（Adverse drug reaction，ADR）的风险更高[2]。目前，ADR监测的主要方法有不良事件病歷回顾法、自发呈报系统法、不良事件前瞻法等，其中ADR自发呈报系统方式的应用最为广泛[3-4]。近年来，通过自发呈报系统上报的老年患者ADR监测报告的数量和占比逐年升高[5]。基于此，本研究拟对2013-2019年四川省药品不良反应监测中心自发呈报系统收集到老年患者ADR报告数据进行统计、分析，旨在探讨其ADR发生的药物特点、风险特征以及ADR监测工作中存在的问题，为保障老年患者用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

调取2013年1月-2019年12月四川省药品不良反应监测中心自发呈报系统收集到的老年患者（年龄≥65岁）ADR报告的相关数据，筛选关联性评价为“肯定”“很可能”“可能”的ADR报告共计175 431例。

1.2 统计分析项目与数据分析方法

收集纳入病例的上报机构、患者信息（性别、年龄、民族、ADR转归）、新的/严重的ADR情况、药品通用名称及类别、给药方式及剂型、ADR累及器官/系统和关联性评价等项目。采用Excel 2010软件录入信息，对ADR报告情况、药品信息、患者信息进行统计、排序和描述性分析。

药品分类参照《新编药物学（第17版）》，不同厂家生产的同一通用名（包括不同剂型）的药品计为同一品种。

ADR报告累及的器官/系统分类参照《世界卫生组织药品不良反应术语集》，当同一报告累及多个器官/系统、涉及多种临床表现时，分别计算例次。

使用SPSS 26.0软件对汉族与少数民族老年患者ADR报告涉及的药品类别分布情况进行比较;数据以例数或率表示，组间比较采用χ 2检验;P<0.05为差异有统计学意义。

1.3 评价标准

参照《药品不良反应报告和监测管理办法》对ADR进行分类，分为“一般的”“新的一般的”“新的严重的”“严重的”等4类，其中“一般的”是指在说明书中已有记载且程度分级为轻度、中度的ADR;“新的一般的”是指在说明书中未载明的轻度、中度ADR;“严重的”是可指引起以下损害之一的ADR：（1）导致死亡，（2）危及生命，（3）致癌、致畸、致出生缺陷，（4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官损害，（5）导致住院或者住院时间延长，（6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的ADR[6];“新的严重的”是指在说明书中未载明的严重ADR。

2 结果

2.1 ADR报告类型

对2013-2019年四川省药品监测中心自发呈报系统收集到的175 431例ADR报告的基本情况进行逐年分析，结果见表1。由表1可见，7年间四川省老年患者ADR数量逐年上升，其中“一般的”ADR报告占同年报告比（以下简称“年占比”）逐年下降，从2013年的78.93%逐年下降至60.50%;“新的一般的”“严重的”ADR报告年占比均逐年上升，其中“新的一般的”ADR报告年占比上升幅度最大。

2.2 ADR报告来源及关联性评介

2.2.1 报告来源 ADR报告的主要上报机构是医疗机构，共168 294例，各年度的年占比波动幅度不大，在92.79%～98.87%范围内;经营企业共上报6 400例，年占比为1.10%～6.76%;生产企业共上报585例，年占比为0.06%～0.94%;个人共上报146例，年占比为0.02%～0.19%;另外，2013年市级ADR监测站上报6例。

2.2.2 关联性评价 175 431例ADR报告中，关联性评价为“肯定”的有8 031例，占比为4.58%;“很可能”的有21 283例，占比为12.13%;“可能”的有146 117例，占比为83.29%。

2.3 患者基本情况

2.3.1 性别 除272例ADR报告未报告性别外，其余175 159例ADR报告中男性88 176例，略多于女性（86 983例）。

2.3.2 年龄 175 431例ADR报告中，65～74岁的老年患者104 962例（59.83%），75～84岁的老年患者57 730例（32.91%），仅有12 739例（7.26%）为85岁及以上的老年患者。

2.3.3 民族 除6 524例ADR报告未填写民族外，其余168 907例ADR报告共涉及19个民族，其中汉族ADR报告最多，共166 752例（98.72%，166 752/168 907）;其他少数民族2 155例，包括彝族953例、藏族732例、羌族183例、回族97例、蒙古族73例、土家族69例、苗族22例、满族9例、纳西族4例、壮族3例，傈僳族、白族各2例，阿昌族、布依族、傣族、侗族、仡佬族、维吾尔族各1例。

2.3.4 ADR转归 175 431例ADR报告中，治疗结局为“好转”的有88 348例，“痊愈”的有84 288例，共占总报告总数的98.41%;“未好转”的有928例（0.53%）、“死亡”的有40例（0.02%）、“不详”的有1 827例（1.04%）。40例死亡病例报告中，诱发药物以中药注射剂（27.50%，11/40）和抗感染药物（20.00%，8/40）居多;死亡原因主要为肺部/支气管感染（32.50%，13/40），且以注射给药途径（包括静脉滴注、皮内注射、皮下注射）为主，有32例（80.00%，32/40）。

2.4 药品情况

2.4.1 老年患者ADR涉及的药物类别 引起老年患者ADR的药品共涉及15类药物，排名前3位的药物分别为抗感染药、中药、中枢神经系统药物。老年患者ADR涉及的药物类别及主要药品见表2（表中维生素包含维生素C、维生素K1、维生素B6）。

2.4.2 不同民族人群的药物类别分布 汉族老年患者与彝族、藏族、羌族老年患者ADR的药物类别分布比较构成不同，主要药物类型的年占比组间比较差异均有统计学意义（P<0.01），详见表3。

2.4.3 ADR报告累及器官/系统分布及主要涉及药品ADR報告共累及20个器官/系统，共249 802例次（同一ADR可累及多个器官/系统，故合计值>175 431），其分布及主要药品详见表4。由表4可见，累及器官/系统最多的为皮肤及其附件损害，主要表现为皮疹、瘙痒、红斑、皮炎等，主要涉及抗感染药;其次表现为胃肠系统损害，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等;中枢及外周神经系统损害排在第3位，主要表现为心悸、头痛、头晕、震颤、嗜睡等。

2.4.4 药品剂型与给药途径分布 175 431例ADR报告给药途径共49种，引发ADR排名前3位的依次为静脉滴注116 230例（66.25%）、口服45 124例（25.72%）、肌内注射3 033例（1.73%）。注射途径给药致ADR数量逐年增加，2013年的年占比最高（73.26%），主要涉及剂型为注射液、注射用冻干粉末;口服途径给药致ADR数量位居第2位，年占比为25.20%～27.06%，主要涉及剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂;其他途径给药（包括皮肤、呼吸道、黏膜、腔道）致ADR数量逐年升高，主要涉及剂型为软膏剂、喷雾剂、滴眼剂等。老年患者ADR涉及主要给药途径分布情况见表5。

2.4.5 “新的一般的”ADR报告涉及药品 2013-2019年，“新的一般的”ADR报告年占比逐年上升，引发相应ADR排名前10位的均为注射剂型（注射液、注射用冻干粉末），共涉及22个品种，包括中药注射剂9种、抗菌药类药物5种、呼吸系统药物2种、中枢神经系统药物2种、心血管系统药物2种、电解质类药物2种，具体涉及药品见表6。连续7年进入引发“新的一般的”ADR排名前10位的药物为氨茶碱注射液，其主要表现有麻木、腹痛、关节痛、幻视、幻听、寒战、潮红等。

2.4.6 “严重的”ADR报告涉及药品 2013-2019年，“严重的”ADR报告共12 027例（含“新的严重的”ADR报告4 318例、“严重的”ADR报告7 709例），引发相应ADR排名前10位的药品共涉及28个品种，其中抗感染药12种、中药注射剂9种、抗肿瘤药2种、电解质类药物2种、呼吸/中枢神经/消化系统药物各1种，详见表7。连续7年均进入引发“严重的”ADR排名前10位的药品有注射用头孢噻肟钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，均为第三代头孢菌素类或联合β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂;注射用头孢曲松钠为唯一连续7年进入引发“严重的”ADR排名前5位的药品;除氯化钠和葡萄糖注射液外，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠在所有“严重的”ADR报告中出现频率最高。

3 讨论

3.1 老年患者ADR报告基本情况分析

2013-2019年四川省老年患者ADR报告数量逐年增多，与国家药品不良反应监测中心统计数据的整体趋势[3]一致。本研究报告来源较广，共涉及19个民族。ADR报告较多的汉族人群与彝族、藏族、羌族人群在涉及药物类别分布上存在显著差异，这可能与各民族用药习惯、患者机体差异有关。总体上看，2013-2019年“严重的”ADR报告中，抗感染药最多，其次为中药注射剂，与Zhao Y等[7]研究结果较为一致。

3.2 老年患者ADR涉及药品特点分析

ADR报告上报频次排名前3位的药物分别为抗感染药、中药、中枢神经系统药物。其中，喹诺酮类药物中左氧氟沙星ADR报告最多，可能原因有：（1）老年患者合并感染较多，所以药物使用基数大;（2）该类药物难以从肾功能较差的患者机体内排出;（3）喹诺酮类药物会影响经细胞色素P450（CYP）1A2代谢的药物的代谢过程，致使后者药物浓度上升[8]等。进入引发“严重的”ADR排名前10位的抗感染药均为第三代头孢类药物，且多表现为过敏反应，与北京地区报告[9]较为一致。药师建议老年患者使用头孢类药物前应以原液稀释后进行皮试，并避免与血小板聚集性抑制剂（增强出血风险）、氨基糖苷类、其他头孢菌素类药物或强利尿剂（增加肾毒性）等合用[10]。

中药注射剂在“新的一般的”ADR中占首位，可能原因为其成分复杂，存在有害物质和杂质[8]。氨茶碱注射液是连续7年进入引发“新的一般的”ADR排名前10位的药品，可能与该药安全范围窄、在体内的代谢及清除的个体差异性大、易受肝药酶抑制剂相互作用等原因[11]有关。另外，由于老年人大脑质量减轻、脑血流量减少、高级神经功能衰退迅速，因此对中枢神经系统药物更为敏感[12]，致使发生该类药物ADR的数量也较大。

3.3 老年患者ADR报告的风险特征分析

ADR报告排名前3位的累及器官/系统分别为皮肤及其附件损害、胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害。与皮肤及胃肠道中的大部分症状不同，中枢及外周神经系统损害的临床表现不易被发现，主要涉及心血管系统药物、呼吸系统药物、抗感染类药物等，相关ADR应引起临床高度重视。由于老年患者常合并脑动脉硬化、血压波动、电解质紊乱和感染等基础疾病[13]，常忽视头晕、嗜睡等症状，故药师针对上述老年患者出现头晕、嗜睡等症状时应仔细鉴别是否为药源性ADR。

在40例死亡报告中，注射给药途径的占比高达80.00%。静脉给药无首关效应，药物直接进入血液循环，可致ADR迅速发生;肌内注射可致疼痛且形成肌肉硬结，因此老年患者用药应遵循“能口服不肌注，能肌注不输液”的原则，并且用药前仔细询问患者的过敏史，谨慎规避药品配制和输注中的pH、内毒素、微粒、药物浓度等风险因素[12]。目前，我国部分药品说明书如氨茶碱注射液中对老年患者关于肌肉骨骼系统、视觉系统、心外血管系统、听觉系统的风险提示尚不完善，中药相关注射剂内容涵盖范围较窄，建议相关部门进一步完善。

3.4 老年ADR报告存在的问题

“严重的”ADR报告占比是国际通行的衡量ADR数据库质量的重要指标，发达国家“严重的”ADR报告占比一般在30%以上[14]，而2013-2019年四川省“严重的”ADR年占比不足10%，与国际水平还有一定差距[15]。

从上报机构分析结果可以看出，目前四川省企业、个人的药品风险管理防范意识较为薄弱，其呈报ADR的积极性有待提高。

由于使用药物过程中可能存在隐匿ADR导致不良治疗结局，因此老年患者ADR监测工作不容忽视。老年患者用药应遵循小剂量、个体化给药原则，可借助Beers[16]、STOPP[17]等处方管理工具，监测其血常规、肝肾功能指标，做好防范措施以减少ADR的发生。

本研究明确了2013-2019年四川省老年患者ADR药物构成比因民族不同而存在差异，上报频次排名前3位的药物为抗感染药、中药、中枢神经系统药物，排名前3位的累及器官/系统分别为皮肤及其附件损害、胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害，为保障老年患者用药安全提供了参考。

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（收稿日期：2020-06-24 修回日期：2020-09-26）

（编辑：邹丽娟）