“通督启神”针法治疗阿尔茨海默病的理论探讨＊

胡建庆，赵 俊，卢梦晗，李志刚＊＊

（1. 北京市朝阳区亚运村社区卫生服务中心 北京 100101；2. 北京中医药大学针灸推拿学院 北京 100029；3. 青岛市中医医院 青岛 266000）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是中枢神经系统神经退化性病变，原因不明，逐渐进展，以进行性记忆力减退、语言功能受损、认知功能下降等为主要临床表现，又称老年性痴呆[1]。近年来我国人口老龄化问题日益显著，预计2050 年65 岁老年人口将达3.9 亿[2]。老年人数量增多导致老年性痴呆的患病率显著增加。在我国，老年性痴呆已成为继心脏病、癌症、中风之后的第四位死因的疾病，而老年性痴呆以发病隐袭、病情逐渐进展、治疗手段少、给家庭带来压力等居于社会疾病负担之首[3]，但AD 的病因及发病机制尚未明确，能治愈此疾病，彻底阻断疾病进展的药物和非药物疗法目前还未发现，因此进一步探寻治疗AD 的理想药物和方法，成为中西医学者研究的热点。李志刚教授从事针灸教学、科研以及临床工作三十余年，积累了较丰富的AD 临床经验。针刺疗法可有效缓解AD 患者的临床症状，显著改善生活质量，提高患者生活自理能力，具有多层面、多途径、多靶点作用的优势[4]。李教授运用“通督启神”法针刺在临床中取得一定成效，且李教授课题组在动物实验研究的探索也为“通督启神”针法治疗AD 提供了相关证据。“基于miRNAs 介导的小胶质细胞极化途径探讨“通督启神”针法治疗的机制研究”项目以“通督启神”针法为理论指导，本文通过深入探讨李教授治疗AD 的经验，为此项目提供更多的临床证据支持。

1 AD的病因及发病机制

1.1 西医病因

目前AD 的病因尚不明确，与遗传因素和非遗传因素均有关联，AD 相关基因突变参与常染色体显性遗传性AD 的发生，血管性危险因素（VRF）是常见的非遗传因素，如糖尿病、高血压、高胆固醇血症、心房颤动和脑血管病等，可增加AD 的发生风险，可促进轻度认知损害进展为AD[5]。研究[6]表明长时间罹患高血压，特别是未经干预的高血压患者，20 年后出现认知障碍的风险高于未患高血压人群，因高血压可导致大脑灌注不足、缺氧、血脑屏障受损、增加大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集，从而损伤脑神经元。糖尿病患者长期的胰岛素抵抗或胰岛素缺乏可影响Aβ 降解及增加tau蛋白磷酸化，进而导致神经元退行性变，增加患AD的风险，患者受教育程度、睡眠质量、生活习惯等因素也与AD的发生也具有相关性[7]。

1.2 西医发病机制

AD 的发病机制尚为明确，目前主要有胆碱能损伤学说、Aβ假说、tau蛋白异常磷酸化假说、AD 相关基因突变学说等，介绍如下：

1.2.1 胆碱能损伤学说

乙酰胆碱（Ach）在脑内普遍存在，是中枢神经系统重要的神经递质之一，维持意识的清醒是其主要功能，在学习记忆中发挥着重要作用[8]。研究[1]发现AD患者脑内胆碱乙酞转移酶（ChAT）活性降低，Ach 明显减少，AD 发病机制的最重要环节可能是胆碱能神经系统的活性下降，而其活性的下降与Aβ、脑血流量减少、神经原纤维缠结（NFT）及炎症反应等多种因素有关[9]。

1.2.2 Aβ假说

Aβ 是脑内的正常产物，它是淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ 分泌酶水解形成的，产生和降解之间失去平衡可使Aβ 在大脑皮质层病理性沉积，Aβ 假说认为Aβ 在脑内沉积是AD 病理改变的中心环节，可引发突触变化、tau蛋白磷酸化、递质的丢失、神经胶质增生及炎症反应等病理反应，这些反应又引发斑块的形成、神经原纤维的缠积等病理损害，从而引起神经元的改变和功能障碍[1]。

Aβ 对脑白质中少突胶质细胞有直接的细胞毒性，参与少突胶质细胞的氧化应激过程，少突胶质细胞内谷胱甘肽含量下降和铁离子大量积聚，使少突胶质细胞清除自由基的能力受到损伤，因而易遭受损伤。少突胶质细胞及其形成的髓鞘构成脑白质，其主要负责联系各个皮质及皮质下的结构，脑白质损伤的严重程度与认知功能密切相关[10]。

1.2.3 tau蛋白异常磷酸化假说

tau 蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合，维持细胞骨架的稳定性，主要分布在大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅区等部位[1]。AD 患者脑内tau 蛋白的磷酸化水平较健康人显著上升，过度磷酸化的tau 蛋白失去正常功能，从微管脱落，聚集形成双股螺旋细丝，它是神经元内纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）最主要的成分，NFTs 属于AD 的特征性病理变化之一，对神经具有毒性，正常tau 蛋白的减少导致微管发生解聚，轴突丧失运输功能，轴突变性，最终导致神经元死亡[11]。Aβ 和tau 蛋白可相互作用，大脑内Aβ积累可引起tau 蛋白的过度磷酸化，与后者的信号转导途经可能有关，tau 蛋白可加剧Aβ 导致的神经元毒性、微管丢失、神经炎症变化等，可促进Aβ 的积累过程[12-13]。

1.2.4 AD相关基因突变学说

依据发病年龄，<65 岁发病的AD 称为早发性AD（Earlyonset Alzheimer's disease，EOAD），反之称为迟发性（Late-onset Alzheimer's disease，LOAD），淀粉样前体蛋白基因（β-amyloid precursor protein，APP）、早老素 1 基因（Presenilin 1，PSEN1）、PSEN2 突变与 EOAD发病关系密切，APP 基因突变可使脑内Aβ 表达量，也可与PSEN1、PSEN2 作用于剪切淀粉样前体蛋白的γ分泌酶，改变其酶切位点，导致Aβ 的聚集性增加[14]。载脂蛋白E（ApoE）基因是LOAD 重要的风险基因，ApoE 可参与 Aβ 脑内代谢从而增加 Aβ 的沉积，提高过度磷酸化tau 蛋白的水平，影响突触的传递，通过多种途径促进AD的发生和进展[15]。

近年来随着大量研究的深入，研究人员发现AD的发病机制还有炎症学说、神经血管学说、神经细胞凋亡学说、离子代谢紊乱学说、内分泌失调学说、脂类代谢紊乱学说、神经递质耗竭学说等[16]，AD 发病机制非常复杂，非单一学说能完全阐述其发病机理，仍待进一步研究。

1.3 中医病因

AD 属“呆病”、“痴呆”、“善忘”等范畴，病位在脑，与心、肝、脾、肺、肾密切相关，痰、瘀是疾病发生的关键病理产物[17]。《类证治裁》[18]中“脑为元神之府，精髓之海，实记性所凭也”，可知人的精神思维活动与脑有关，脑的记忆力功能与脑髓有关。《中西汇通医经精义》[19]云：“肾系贯脊，通于脊髓，肾精足，则入脊化髓上循入脑而为脑髓，是髓者精气之所会也”，唐宗海[20-21]认为肾精可化生为脑髓，老年人肾精亏虚，导致脑髓生成减少，发为痴呆善忘。脾为气血生化之源，脾虚则气血津液亏少；心血不足，不能上荣于脑；肝藏血，主疏泄，肝失调达可致血不能达脑；肺气亏虚，气不能引津血上承，脑海失充均可导致髓亏脑神失养发为痴呆。《辨证录·呆病门》[22]言：“呆病之成，必有病因……痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清而成呆病矣”，陈氏指出痰与痴呆的形成密切相关。《血证论》[23]：“凡心有瘀血，亦令健忘……浊蔽而不明矣，凡失血家猝得健忘者，每有瘀血”，指出瘀血与痴呆的发生关系密切。五脏功能受损、瘀血、痰浊等因素与痴呆的形成有关。

1.4 中医病机

清代及以前的文献对痴呆病机论述有以下几个方面[24]：（1）脑髓空虚。（2）肾精亏虚。（3）瘀血、痰浊上蒙清窍。近现代中医学者在古代文献基础上结合现代科学技术对AD 病机进行深入的研究，提出“毒损脑络”、“邪热上扰，神机失用、“督脉郁滞，髓海亏虚”等新的观点[25-26]。气血运行不畅和脏腑功能失常导致体内生理或病理的产物不能及时正常排出，淤积体内过多，化而为毒，损失脑络[27]。

2 AD的治疗

2.1 西药治疗

临床使用的药物以缓解AD 的相关症状，改善患者生活质量，改善疾病的预后为目的，主要有胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂[28]。

2.1.1 胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)

ChEIs 可提高突触间隙乙酰胆碱含量，从而激活尼古丁、毒蕈碱受体，提高患者的认知功能、改善痴呆状态，此功能的实现与抑制胆碱酯酶活性使乙酰胆碱的降解速度降低有关[29]。目前常用的药物有多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他明药物，这三种药物仅适用于对早期AD 患者进行干预，而对于中晚期AD 患者而言，效果并不理想，原因是脑内合成乙酰胆碱的速度大幅度降低，疗效欠佳，故临床应用受到限制[28,30]。

2.1.2 谷氨酸受体拮抗剂

AD 病情进展到后期会导致中枢谷氨酸能神经元功能受影响。谷氨酸能神经元可对神经元生长和分化以及突触可塑性、认知、记忆等方面进行调节，盐酸美金刚是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗药，可与NMDA 受体结合阻断高氨基酸水平带来的神经元损伤，从而改善AD患者的神经功能[28]。盐酸美金刚能显著改善AD 患者的认知能力，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中、重度AD 患者，该药物不良反应主要有头晕、头痛、躁动、焦虑、呕吐、尿路感染等[31]。研究[32]表明多奈哌齐与美金刚联合应用治疗中、重度AD 患者，能使其认识功能和日常生活能力得到进一步提高。

此外，临床常用于辅助治疗AD 的药物有钙离子拮抗剂（尼莫地平）、脑细胞代谢赋活剂（吡拉西坦）、自由基清除剂（依达拉奉）、脑血循环促进剂（胞磷胆碱钠）等，单独使用或与上述两类药物联合应用。

2.2 针灸治疗

近年来中医学者针对AD 的临床表现进行辨证分型，采用中药内治法、针灸、耳针等方法进行治疗，其中针灸治疗具有效果好，见效快、副作用小等特点。针灸治疗的AD 的方法有：体针法、头穴丛刺法、温针灸、电针艾灸以及针药结合等[33]。梁廷营[34]选取百会、足三里、悬钟、四神聪、大钟、太溪等穴位进行温针灸治疗37例老年性痴呆患者，三个月后患者日常生活能力、认知功能较治疗前明显提高，总有效率为94.6%。魏艳霞等[35]以针灸百会、涌泉穴联合西药石杉碱甲治疗老年性痴呆33 例，并与单纯西药组对照，结果显示治疗组神经功能评分和智力评分提高程度明显高于对照组，联合治疗可缓解患者的临床症状，提高疾病的治疗效率。李虹霖等[36]在口服多奈哌齐基础上采用丛刺法针刺于氏头针的顶区、顶前区、额区治疗18 例AD 患者，治疗 4 周后患者血清 Ach、ChAT 的水平均有所提高，Ache 水平有所下降，与单纯口服多奈哌齐的对照组相比较具有显著性差异。

3 李志刚教授对AD的认识

“督脉-脑-神”三者关系密切，在此基础上李志刚教授采用“通督启神”法，以“通督”为治疗手段，“启神”为治疗目的，广泛应用于AD、失眠、抑郁症等与“脑”有关的精神神志类疾病的临床治疗中[37]。

李教授认为AD 的基本病机为本虚标实，本虚即先天禀赋不足或脏腑功能失调导致督脉内气血津液不足，不能正常为脑提供营养物质，髓海亏虚；标实即痰浊、瘀血等病理产物阻滞督脉导致督脉不通，为脑输送营养物质道路受阻，或病理产物循经上扰脑窍，两者共同导致神机失用，发为痴呆。

3.1 督脉与脑的关系

《素问·骨空论》[38]：“督脉者……其络循阴器……贯脊属肾……上额交巅上，入络脑”，指出督脉在结构上通过其络脉与脑直接相联系。张锡纯在《医学衷中参西录》[39]中云：“脑为髓海，实由肾中真阴真阳之气酝酿化合而成，缘督脉上升而灌注于脑”，提出肾-督脉-脑之间的密切关系，可见督脉是脑髓上传到脑的通道，为脑提供物质基础，督脉经气运行通畅，则髓海充盈，若不通则可引起髓海亏虚。此外李时珍《奇经八脉考》[40]云：“督脉……为阳脉之总督，故曰阳脉之海”，“督脉别络……上贯心……抵腰中，入循膂络肾”，督脉对人体所有的阳经均具有调节作用，与心、肾通过络脉相连，而经脉是气血津液运行的通道，因此督脉可对气血津液进行调节，“脑主神”功能依赖于气血津液是否充足，气血津液亏虚可致神机失用，发为痴呆。

3.2 “通督启神”法的穴位组成及取穴依据

穴位组成：百会、印堂、水沟。此三穴均位于督脉循行线上，百会穴出自《针灸甲乙经》[41]位于后发际正中上7寸，当两耳尖直上，头顶正中。近年来针灸治疗AD 的临床研究中所选频次最多的穴位是百会穴[42]。百会是督脉的重要穴位，因其可通达脑髓，故对髓海不足，髓海闭塞不通，具有直接调节作用[43]，同时百会穴是督脉与手足三阳经及足厥阴经之会，针刺百会穴可调节手足三阳经，足厥阴经经气。AD 病机复杂，涉及多个脏腑和经脉，故李教授将百会穴作为通督启神法的关键穴位。印堂穴最早记载于《黄帝内经·灵枢[44]》中，称为“阙”，位于人体额部，两眉头的中间取穴，王国瑞《扁鹊神应针灸玉龙经》[45]首次提出“印堂”的穴名。近年来印堂穴广泛应用于治疗神志类疾病[46]，李教授认为印堂具有通督醒神，安神定志之功，故选入通督启神穴组。水沟穴首见于《针灸甲乙经[41]》，位于人中沟的上1/3与下2/3交点处。水沟穴具有醒脑开窍、升阳通气，舒筋通络功效，广泛应用于内、外、妇、儿及耳鼻喉各科[47]，现代研究[48]发现针刺人中穴可促进血管性痴呆患者脑葡萄糖的代谢及部分功能区的激活，可改善卒中患者认知功能、促醒等，人中穴对中枢神经系统疾病的治疗作用越来越受重视。李教授将水沟穴作为重要穴位纳入通督启神穴组。

3.3 “通督启神”针刺操作方法

患者仰卧位，先用75%酒精棉球消毒施术部位，选用0.30 mm、长度40 mm 一次性无菌针灸针进行针刺，针刺百会穴时，针尖与头皮成45°快速刺入皮下，当针尖到达帽状腱层后调整针尖为15°向头后方向平刺0.5-0.8寸，行快速捻转手法，捻转频率为200次/分，以局部有胀，发紧感为度。针刺印堂穴时，左手将穴位局部皮肤提捏起，右手持针向鼻根方向平刺0.3-0.5寸，行小幅度提插捻转手法，以针感向鼻根部传导为度；针刺人中中，先直刺快速透皮，调整针体与皮肤成30°，向鼻中隔方向刺入0.3-0.5寸，行小幅度快速震颤针柄手法，以患者眼球微微湿润为度，身体状态不佳者不做强刺激手法，以患者可忍受为度。

3.4 “通督启神”针法辩证配穴

AD 患者临床表现为记忆力减退，以近期记忆力减退为主，空间、时间失认。兼有口干不欲饮，口唇色暗，久病反复加重，舌质紫暗，舌下静脉曲张，脉弦细或涩，李教授辨证为：气滞血瘀型，加用血海、合谷、太冲穴，选穴依据：合谷与太冲穴合用名为开四关，合谷在上，太冲在下，合用可打开身体气血运行的通道，具有行气活血功效，血海穴具有活血养血之功，三穴与主穴配伍行气活血，通督启神。兼有素体肥胖，自觉身体沉重易疲劳，痰多，舌体胖大，苔白腻，脉滑者辨为痰湿阻滞型，加用中脘、丰隆穴，选穴依据：脾生痰之源，饮食入胃后失于健运则生湿生痰，中脘穴为胃之募穴，具有健脾和胃，消食化痰功效。丰隆穴为治痰要穴，有型之痰，无型之痰均可治，与主穴相配化痰开窍，通督启神。兼有腰膝酸软，头晕耳鸣，倦怠乏力，舌淡苔白，脉沉细弱，两尺无力者辨为肾虚髓亏型，加用太溪、三阴交、悬钟穴，选穴依据：太溪穴为足少阴肾经的原穴，具有补肾益精之功。三阴交为肝、脾、肾三条阴经交会处，针刺此穴可健脾益肾，脾为后天之本，为肾精提供物质基础。悬钟穴又名髓会，可补肾填髓。三穴与主穴合用补肾填髓，通督启神。

3.5 “通督启神”针法的相关动物实验

为进一步深入探索通督启神针法治疗AD 机理，李教授课题组进行了一系列动物实验研究。AD 患者脑血流量（Cerebral blood flow，CBF）下降与认知功能损伤相关，CBF 下降可导致中枢缺血缺氧，并启动神经退化进程，直接造成神经元损伤，海马是空间信息获得和检索及储存的必须脑区[49]，实验研究[50]发现“通督启神”针法能显著提升小鼠双侧海马CBF，改善海马区神经元形态结构[51]，针刺干预能改善AD患者认知功能损害的关键环节可能与此机制有关。神经元中环氧化酶2（COX-2）的早期表达是AD 患者发展为痴呆的重要标志，COX-2 参与炎性反应介导的细胞毒性过程，引起神经元的损伤，转化生长因子β1（TGF-β 1）在Aβ 的沉积和SP 的形成中具有重要作用，“通督启神”针法可降低大脑皮层COX-2、TGF-β1 的表达[52]，提升大脑皮层葡萄糖代谢水平[53]，可抑制炎症相关蛋白的表达[54]从而改善AD 模型小鼠的空间学习、记忆能力。

4 典型验案

患者，男，82 岁，2019 年 3 月 5 日初诊，主诉：家属代诉近期记忆力减退，行为失常2年。2年来患者记忆力减退，常忘记近期发生的事，不愿与人交流，对事情理解力下降，近1年来很少主动外出活动，从事家务不专心。刻下见：面色萎黄，目光游离不定，表情淡漠，痰多清晰、食欲不振，舌淡红，苔白腻，舌下静脉迂曲，色暗，脉沉细，双尺脉沉取无力。磁共振成像（MRI）：广泛脑皮质萎缩和双内侧颞叶萎缩，简易精神状态检查量表（MMSE）评分：21 分。西医诊断：阿尔兹海默病；中医诊断：痴呆（肾虚髓亏，痰瘀蒙闭清窍）。治疗原则：补肾填髓，活血化瘀，化痰开窍，通督启神。针刺处方：百会、印堂、人中、中脘、丰隆、三阴交、太溪留针 30 min，操作手法如上所述，1 次/d，10 次为 1 个疗程，连续治疗3个疗程后患者近期记忆力有所改善，愿意与人沟通交流，食欲好转，MMSE 评分：26 分，停止针刺治疗，不适随诊。

5 小结与展望

AD 病因尚不明确，发病机制复杂涉及多个环节，西药临床疗效不甚理想且伴随诸多不良反应，针灸单独应用或与西药联合应用可提高患者的认知、记忆等功能，改善患者临床症状，且副作用小[55-58]。李志刚教授重视督脉对脑、对神的影响，选用“百会、印堂、人中”三穴升阳益气，补精填髓，行气通督，开窍醒神。“通督启神”针法选穴精良，操作方便，疗效可靠，为AD的治疗提供新的思路和方法。