“通督启神”针法治疗阿尔茨海默病的研究进展＊

赵 俊，李 霞，田会玲，李志刚

（北京中医药大学针灸推拿学院 北京 100029）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又称老年痴呆，是一种以记忆力衰退和认知功能障碍为主要特征，包括语言、行为、个性等发生进行性改变的中枢神经系统退行性疾病[1-2]。随着病情发展，患者自主决策受到影响，逐渐无法自理，给家庭及社会带来沉重的负担。根据阿尔茨海默病国际组织（ADI）2018年的数据，全球范围大约有5 000 万人患有痴呆病，每3 秒钟，就会有1 位患者确诊，预计这一数字到2050 年将增加两倍[3]。有报道[2]指出在美国，每10 名65 岁以上的老人中就有1 人患有此病，患病率随年龄的增长而增加。由于人口老龄化日趋严峻，该疾病的发病率呈逐年升高趋势。我国现阶段正面临人口老龄化趋势加重、慢性病多发的局面，据《中国人口老龄化发展趋势预测研究报告》[4]显示，截至2017 年底，全国65 周岁及以上老年人口为15 831万人，占总人口的11.4%，预计到2050 年，我国老年人口总量将突破4 亿，医学专家认为AD 将严重威胁我国老年人群的健康问题，逐渐成为仅次于心脑血管疾病、癌症、中风的“第四大杀手”[5]。

尽管国内外众多学者在该领域进行了多年研究，但导致AD 的根本原因和机理尚未完全阐明。1906年，Dr.Alois Alzheimer 首次从病理学上描述了AD，但在发现该病一个多世纪后，诊断AD 的“金标准”仍然是患者死后尸检，根据患者的神经纤维缠结和淀粉样斑块来确诊[6]。1984 年，国际神经病研究所及阿尔茨海默病相关疾病协会工作组制定了诊断指南[7]：对大脑进行连续计算机断层扫描（CT）扫描有助于AD的诊断，但脑脊液的检查仅用于排除导致患者认知功能下降的其他原因。2011 年，新指南确定了大脑淀粉样蛋白正电子发射计算机断层扫描（Positron emission tomography，PET）、脑核磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）的影像学指征以及脑脊液生物学标志物可作为AD 的诊断依据[8]。2016年，循环生物学标志物包括Aβ-淀粉样蛋白和Tau蛋白等的提出，为AD 的诊断提供了更可靠的证据[9]。近年来，热点聚焦于小胶质细胞释放大量炎症因子和炎性小体，研究[10]发现NLRP3炎性小体在Tau蛋白病变中的催化作用，为AD的精准治疗提供了新思路。随着更多AD 生物学标志物的出现，AD 的临床诊断有望得到迅速发展。当前，针刺疗法在干预AD 方面得到广泛认可和应用，本文将从AD 的研究进展结合本课题组“通督启神”针法干预AD 取得的部分成果进行综述，旨在为AD 的临床治疗提供参考。

1 “通督启神”法的理论基础

李志刚是北京中医药大学教授博士研究生导师，主任医师，著名针灸学专家，基础理论扎实，医术精湛，临床经验丰富。基于三十余年的教学、针灸临床、科研等工作，李志刚教授提出“通督启神”针法治疗AD、焦虑抑郁等神志精神疾病，临床上取得了良好效果。

1.1 从“督脉”-“脑”-“神”论治 AD

关于督脉的论述有以下记载，《素问》[11]曰：“督脉者……，上额交巅，入络脑”。《难经》[12]言：“督脉者，起于下极之俞……，入属于脑”。这些理论均表明督脉循行入脑，与脑密切联系，互相影响。关于脑的论述，《灵枢》[11]描述其解剖：“脑为髓之海，其输上在于其盖”。《医学入口》[13]云：“诸髓皆属于脑”，《脑论》[14]指出：“为魂魄之穴宅，性命之枢机者，脑髓是也”，说明脑与脊髓相连通且主宰着人类的生命活动。《医林改错》[15]有“脑髓说”的记载，“灵机记性在脑者”。《证治准绳》[16]曰：“人之无脑髓，如木无根”。《寓意草》[17]又云：“头为一身之元首……则以头之外壳包藏脑髓。脑为髓之海。主统一身骨中之精髓。以故老人髓减。”这与老年人后天生化乏源无以充精益髓的病理生理基础及AD基本病机“脑髓消减，神机失用”[18]相符。

《本草备要》[19]记载：“今人每记忆往事……此即凝神于脑之意也”，“人之记忆，皆在脑中，……老人健忘者，脑渐空也。”《类证治裁》[20]亦云：“脑为元神之府，精髓之海，实记性所凭也”。证明了脑有主记忆功能，而记忆、智能等精神活动又属于中医“神”的范畴[21]，从“神病”范畴认识AD 可能更为妥当。张仲景提到：“头者，身之元首，人神之所在”。《医宗金鉴》[22]曰：“脑为元神之府，以统全身者也”。《本草纲目》[23]亦云：“脑为元神之府”。《普生方》[24]言：“头者，诸阳之会；上丹产于泥丸宫，百神所集”。《重庆堂随笔》[25]记载：“盖脑为髓海，又名元神之府”。均指出脑有至高无上，主宰一切，总统诸神的地位。元神藏于脑，脑主神明已成为现代主流思想，痴呆病位在脑被大多数医家所接受[26]。

值得注意的是，这些古文献的记载不仅奠定了从督脉论治AD 的理论基础，且具有进一步指导临床实践的价值[18]。督脉是联系脑、神的重要通路，对精神、记忆、情志等起着重要的调节作用，可见，“督脉-脑”系统是“通督启神”法的物质基础[27]，从“督脉”-“脑”-“神”论治AD符合中医治病求源之论。

1.2 “通督启神”取穴依据及其含义

1.2.1 “通督”效穴

李志刚教授基于“督脉-脑-神”之间的密切联系，拟定了“通督启神”穴位组方。百会（DU20），别名“三阳五会”，为一身之宗，百神之会。《针灸大成》[28]：“主惊悸健忘，忘前失后，心神恍惚”。现代研究[29]表明，针刺百会穴能改善AD 症状，同时还能提高记忆能力。印堂（DU29）亦为督脉穴位，杨甲三《针灸学》[30]：“印堂主镇痉清神”，“督脉头面部经穴主治神志疾患”，正所谓“经脉所过，主治所及”，研究[31]表明，针刺印堂穴能改善AD 症状，延缓痴呆进展。“鬼宫”，“人中”即水沟穴（DU26），是十三鬼穴之一。《针灸大成》[28]云：“主失笑无时，癫痫语不识尊卑，乍哭乍喜”，临床研究[32]也表明针刺水沟鬼穴在改善痴呆精神行为症状方面有显著疗效。三穴皆位于督脉头面部处，与脑髓直接相连，可起到通调髓海，畅调督脉，开窍醒神的作用，鉴此，“病变在脑，首取督脉”已然成中医防治脑病的共识[33]。

1.2.2 “启神”法则

“启神”有两重含义，《灵枢》[11]记载：“失神者死，得神者生也”。《锦囊秘录》[34]言：“脑为元神之府，主持五神”，即脑之元神统帅诸五脏神。神是脑之功能的反映，脑是主宰运用神的奇恒之腑，脑又为元神之府，是故治脑先治“神”，激发督脉功能尤为重要。其二，《灵枢》[11]记载：“凡刺之法，先必本于神”。《素问》[11]曰：“凡刺之真，必先治神”，针刺时“欲瞻病人目制其神”，医生应“手无握虎，心无内慕”，这些理论均强调“治神”的重要性。可见，以“通督-脑”为理论基础，医生守神治神共奏“启神”之效，不仅是针刺治疗AD 的根本途径，也是李志刚教授临床治疗所要达到的最终目的。

2 “通督启神”针法论治AD的机理研究

近年来，本课题组在“通督启神”法理论指导下，临床中对AD 患者的症状具有确切的疗效，同时也展开了大量动物实验研究，拟从分子生物学角度解释该理论的治疗机理，结合当前研究AD 的前沿热点，将部分研究情况总结如下：

2.1 对AD脑成像的研究进展

PET 脑显像是一种葡萄糖代谢显像，被认为是诊断AD 最有前途的影像学检测方法之一。王耀羚[35]运用PET 观察针刺神门穴对AD 大鼠治疗前后脑成像的差异，结果表明纹状体区域出现了高像数反应点，从影像学角度阐述针刺对于AD 的治疗机理。曹瑾[36]通过小动物PET 技术，客观显示了“通督启神”法电针对AD 模型动物APPswe/PSldE9 双转基因小鼠脑部多区域能量代谢情况的影响，结果表明电针干预能有效提高受试动物脑部额叶、颞叶、顶叶皮层和海马区的葡萄糖代谢水平。姜婧[37]运用Micro PET 成像观察SAMP8 小鼠不同脑区的葡萄糖摄取情况，再次证实了“通督启神”法干预能改善海马、额叶和顶叶的葡萄糖代谢情况，且每克组织葡萄糖摄取率以海马区升高最为显著。此外，随着影像学技术的发展，MRI 可清晰反映脑部解剖影像，尤其是海马形态和脑血流量（Cerebral blood flow，CBF）情况，已广泛应用于探索AD 的有关机制及临床研究中[38]。有报道[39]指出脑血管信号网络紊乱及神经血管损伤所造成的CBF 降低在AD 的发展过程中扮演的重要角色。临床研究[40]亦表明AD 患者脑血流量CBF 存在显著变化，且与认知功能损伤有关。本团队MRI 结果首次证实了“通督启神”针法能够良性调节SAMP8 小鼠海马及前额皮层CBF，以海马最为显著，符合AD 的病理变化[41]。有趣的是，另有研究[42]指出CBF 降低及脑血管损伤与Aβ沉积密切相关，提示针刺治疗AD 的作用机制应进一步探索。

2.2 对AD生物学标志物及其机制的影响

2.2.1 针刺与Aβ

AD的重要病理特征之一为细胞外Aβ异常沉积而成的老年斑（SP）。Aβ是由β淀粉样前体蛋白（APP）经γ-分泌酶和-分泌酶水解而来的代谢产物，分布于大脑的各个区域中，如海马、大脑皮质等。β-分泌酶将APP 切割成不同长度的疏水性Aβ，Aβ40和Aβ42是Aβ的主要形式，其中Aβ42 疏水性较强，容易沉积，且有很强的神经细胞毒性，同时也是SP 的重要组成部分。正常生理情况下，Aβ容易被水解代谢到脑脊液，或通过血脑屏障输送到血液中。然而，Aβ的过量产生或清除减少容易导致具有AD 特征的淀粉样斑块形成[43]。张学婷[44]选择“百会”、“涌泉”穴对AD模型小鼠进行干预，结果提示电针可降低海马内Aβ42 的水平。姜美驰等[45]在研究中发现AD模型组海马区Aβ42阳性细胞表达增多，针刺“四关”穴能降低Aβ42的表达，减轻Aβ毒性，促使受损的神经元恢复和再生。唐银杉[46]在实验中观察到“通督启神”针法能有效降低SAMP8 小鼠血清中Aβ40 和Aβ42 的含量。补充研究[47]同样证实了SAMP8 小鼠海马 CA3 区 Aβ42 明显增多，“通督启神”针法能提高Aβ降解酶如中性内啡肽（NEP）和内皮素转换酶（ECE1）的含量，促进Aβ降解发挥其作用机制。基于以上结果，本课题组认为针刺能调节Aβ的代谢水平，发挥治疗AD 的作用，但具体穴位的优化需进一步探索。

2.2.2 针刺与Tau

脑内的蛋白质主要通过磷酸化和去磷酸化来发挥作用，当蛋白激酶活性增加或磷酸酶活性降低时，Tau 蛋白会发生过度磷酸化形成神经纤维缠结，与痴呆程度密切相关[48]。研究指出Aβ能通过激活蛋白激酶→进一步促进Tau蛋白磷酸化→诱发神经慢性炎症→激活细胞凋亡及发生氧化应激等，这些病理过程又进一步促进Aβ沉积。因此，Tau 蛋白的平衡是AD 的重要病理表现之一。王渊[49]、Zhang 等[50]研究结果显示电针干预能减轻AD模型动物Tau蛋白磷酸化水平，改善其学习记忆能力。“通督启神”针法能减少SAMP8小鼠p-tau(ser199/202)蛋白在海马内的表达，抑制Tau 蛋白过度磷酸化，进一步减少神经元丢失[46]。

2.2.3 针刺与胶质细胞

近些年来，不少研究者提出了神经炎症的概念，认为Aβ纤维能诱发脑内小胶质细胞介导慢性炎症反应。小胶质细胞活化后，可引起一些炎症因子如白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-1β、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的释放，加重AD 的病理进程[51]。其他证据[52]显示，AD 患者脑内星形胶质细胞和小胶质细胞与Aβ斑块和神经纤维缠结共存。Aβ引起的过度细胞应激可能诱导星形胶质细胞的异常活化，使得细胞释放包括IL-1β、TNF-α、和一氧化氮（NO）等促炎介质，导致AD脑内的慢性炎症反应[53]。国内外学者[54]针对神经炎症在AD 中的作用机制也进行了深入的研究。王锡麟[55]研究表明电针治疗能够明显减少海马 CA1 区及血清中 IL-1β、TNF-α的含量。谢璐霜[56]进一步研究显示电针可有效降低AD 病理状态下TNF-α、IL-1β的表达，纠正中枢的炎性应激。赵江豪[57]研究结果提示“通督启神”法能维持小胶质细胞两种极化状态平衡，抑制M1 型极化炎性因子高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）、促进 M2 型极化因子 IL-10 的表达。“通督启神”法不仅能抑制AD 模型小鼠海马炎性细胞因子环氧化酶2（COX-2）、转化生长因子β1（TGF-β1）的表达[58]；还能降低额叶皮层小胶质细胞标记物Iba-1 的表达及相关炎性因子TNF-α、IL-12B 的释放[59]；良性调节海马区小胶质细胞活化及其关键蛋白髓系细胞触发受体 2（TREM2）、DAP12（DNAX-activating protein 12，DAP12）的表达含量[60]；减少小胶质细胞与其Toll样受体4（TLR4）模式识别受体的共表达，还能对其信号通路下游蛋白骨髓分化初始反应蛋白88（MyD88）、转化生长因子β活化激酶1（TAK1）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）和核因子ĸB（NF-ĸB）等具有显著调节作用[61]。曹瑾[36]在“通督启神”针法基础上结合药物干预能通过对小胶质细胞活化密切相关的免疫受体TREM2 及关键蛋白的积极作用，抑制 AD 病理过程中炎性产物如 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12 的释放。综上，“通督启神”针法的机制可能是抑制小胶质细胞活化，减缓神经元坏死，在一定程度上发挥改善模型动物的学习和记忆能力。此外，“通督启神”针法还能够有效抑制SAMP8 小鼠海马星形胶质细胞PLA2-M 通路的异常上调，下调C0X-1 及细胞色素P450 酶（CYP2C23）蛋白表达及前列腺素E2（PGE2）、表氧二十碳三烯酸（EETs）水平，上调CYP4A蛋白表达，收缩海马脑微血管，良性提升脑血流速来实现其作用[41]。遗憾的是，当前星形胶质细胞的生物标志物如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、Ca2+结合蛋白（S100B）和B 型单胺氧化酶（MAO-B）等尚未应用于AD 的临床诊断中[62]。今后将探讨“通督启神”针法对星形胶质细胞生物标志物的研究[41,63]，为AD 的早期诊断提供实验依据。

2.2.4 针刺与炎性小体

NOD 样受体（NLR）是一类细胞内感应分子。一些NOD 样受体在激活后，会形成巨大的蛋白质复合体，即“炎性小体”。炎性小体NOD 样受体蛋白3（NLRP3）是AD 激活的危险信号[64]。NLRP3 主要功能是活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）的分子平台，间接调控IL-1β、IL-18 等促炎细胞因子的成熟和分泌。免疫学的最新研究表明[64]，由Aβ激活的小胶质细胞内的NLRP3炎性小体有可能成为治疗AD的新靶点。另一项对AD患者的尸检结果[65]证实重度AD患者脑组织中NLRP3、Casepase-1 以及其下游物质IL-1β表达均增加，提示Caspase-1 细胞焦亡途径与AD 的发病密切相关。丁宁等[66]研究显示“通督启神”针法能够负向调节SAMP8 小鼠海马小胶质细胞NLRP3 炎性小体及 IL-1β的表达且对 NALP3/caspase-1 轴有良性调节作用。姜婧[37]也指出“通督启神”指导下的针刺干预方法可有效降低AD 模型小鼠海马区NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、Caspase-1 以及IL-1β的表达含量，从而达到减弱或抑制中枢神经炎性反应，保护神经元的作用。值得注意的是，研究[10]指出小胶质细胞受激后释放大量的NLRP3炎性小体，在Tau 蛋白病变中有直接作用，本团队尚未探索“通督启神”针法对NLRP3 与Tau 的直接影响，今后将聚焦前沿科学作深入拓展。

3 小结与展望

本团队大量动物实验[57-61]表明，“通督启神”针法对AD 具有多靶点多途径的治疗作用，该针法能改善AD 模型动物空间学习与记忆能力；保护海马区神经元形态[41,61]；提高额叶、颞叶、顶叶皮层和海马区的葡萄糖代谢水平[36-37]；良性调节海马及前额皮层CBF[44]。此外，该针法还能抑制Tau 蛋白过度磷酸化[46]；降低海马 Aβ表达，促进 Aβ的脑内清除[47,60]，降低细胞毒性以及神经元调亡，最终起到保护神经元的作用。在抑制胶质细胞活化，减少炎性因子释放[57-59,61]，改善脑内炎性反应，减缓神经元坏死方面也具有优势。基于此，本课题组创新性地提出“通督启神”针法能负向调节小胶质细胞NLRP3炎性小体的表达，从而降低炎性因子IL-1β的表达[37]。

尽管如此，本研究尚未阐明针刺治疗对AD 生物学标志物间的相互作用，也未探索针刺对NLRP3 与Tau蛋白之间的相关性，对Tau病理学的确切影响仍不清楚。今后研究将进一步深入，把握科学前沿，为针刺调控AD的机制提供更可靠证据。

当前，临床相关诊疗得到了广泛关注，但尚无特效药物治疗AD。针刺治疗AD 有独特优势，不仅能减轻患者的痛苦，降低经济成本，而且副作用小[49]。针刺能有效改善AD 患者的认知能力和脑功能，但具体调控机制尚不清楚。未来的研究中，本课题组将逐渐总结“通督启神”针法治疗AD 模型的选穴规律及作用机制，为AD 的临床实验开展及干预方法选择提供有力的理论依据[67]。