中药“陈久者良”的研究概述与思考＊

魏飞亭，董嘉皓，乔日发，罗 云，杨武亮，杨 明，袁金斌

（江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004）

中药陈用是中药用药理论的一个方面，历代本草均有论述，至今仍为中医临床所沿用。然其道理何在，有无科学依据，仍无定论。新公布的中医药发展“十三五”规划明确要求“以中医临床实践为基础，阐释中医药理论的科学内涵”。但是，陈用药物在使用上有逐渐淡化的趋势,中药“陈久者良”的说法也遭受质疑。在传统药物日益受到国际重视,中药正逐步冲出国门走向世界的今天,有必要对中药陈用的渊源、由来、依据与规制进行深入挖掘、系统整理。在国家自然科学基金的资助下，本文已对“六陈”中药的两味代表性药材吴茱萸和枳壳“陈久者良”的科学内涵进行了系统的研究，基于项目的立项依据，本文重新归纳了历代本草对中药陈用的描述，梳理了现代实验研究，明确其研究现状及其局限性，结合项目研究进展与实施经验，提出了一些研究思路与方案，以期为中药“陈久者良”的研究提供参考。

1 历史渊源：遵古炮制

与陈药相对应，中医处方中尚有指定使用鲜药者，如鲜薄荷、鲜霍香、鲜佩兰、鲜芦根、鲜茅根、鲜荷叶、鲜藕、鲜石斛、鲜佛手、鲜生地等。有些药鲜时香气浓郁,用于发表则显效；干则气味淡薄而效差。

中药的陈用与鲜用在历代本草中均有记载，古人对此已有较具体的认识。但这种认识是基于长期的临床应用观察和经验积累而成，具有经验性、整体性和抽象性的特点。

2 理论探讨：众说纷纭

目前，已有研究人员对中药陈用理论做了有益的探讨，认为中药陈用有其科学道理[7]。杭爱武[6]通过对历代本草有关中药陈用资料的梳理，总结了中药陈用的作用：去药物燥烈之性；去药物毒副作用；去药物热性；去药物滋腻之性；去药物腥臭之气。中药“六陈”，从理论上可概括为两类：一类为有毒之品，如狼毒[8]、半夏[4]、吴茱萸；一类为含有挥发油，味辛性温之物，如枳壳、陈皮、麻黄[9]。第一类药物，新品毒性较强，故易贮存陈用，以减少其毒副作用；第二类药物，新品辛温行散，新用易耗气伤正，陈用以去其烈性。

也有一些学者对陈药持质疑态度。唐式良认为挥发油和香气在药材陈放过程中会散逸，故而陈皮、枳壳用新鲜者为好[10]。王朋展等[11]、陶乃贵等[12]认为半夏的有毒成分并不具有水溶性也不具有挥发性，久放不能降低毒性。李群等[13]认为吴茱萸陈放并不能降低毒性。郝玉美[14]则直言“六陈药物应用新鲜者更好”。牛波[8]、李勇枝等[15]认为麻黄为含有较多挥发油的药物，其辛温宣散之气极易耗气伤正，故宜采用陈放的办法使其辛散耗气之性略缓，但放置时间过长,气味散失太多，就会药性全无,反而降低疗效。陶乃贵等[12]则从药物品质和理化性质的变化入手，指出“中药‘六陈’并非陈久者良”。丁国明等[16]则从陈药陈久时限的角度出发：认为六陈药物经存放后,能减低烈性,增强疗效,但并非愈久愈好。

有研究[17]认为用宜陈久的中药,应本着药物之气的强烈与否而取舍之。而临床应根据药性辨证施药,以取得更佳疗效。郝近大[18]指出中医临床对急症、表证及伏暑、伤暑、血热等证常以鲜药治之,每获捷效。中药鲜、干之不同而药性有变者莫若生姜与干姜、鲜生地与干地黄最为典型。谢宗万[7]提出用药新、陈是中医历代临床经验的总结，应根据品种的不同和临床治病的需要而确定。关于中药陈用，他坦言：中药陈用的道理有的说得清，但尚有不少道理一时还道不明。由此可见，中药是否陈用存在很大争议，陈药是否“陈久者良”也是众说纷纭，尚无令人信服的解释和明确的结论。

3 实验研究：有待推进

近年来，研究人员分别从化学物质和药理学层面对中药陈用做了有益的探索。总体上，陈皮陈用研究[5,19]相对较多，其他中药的陈用之理则多见于理论上的推测和经验判断，少有试验研究。

3.1 不同贮藏年限陈药有效化学成分的研究

王朋展等[11]研究表明：半夏采收年限较小的样品化学成分种类多，储存年限久的则反之。陶乃贵等[12]认为，麻黄陈放两年后，生物碱含量下降，不益于最大限度的发挥药效。张穗[20]发现陈皮贮存的时间越长，橙皮苷的含量越高；陈皮越陈，其挥发油的含量越低。易伦朝等[21]采用GC/MS和HPLC/DAD 联用技术对陈皮高温陈化过程中挥发油、黄酮类成分的变化进行分析，尝试探讨陈皮“陈久者良”的化学基础。结果表明：高含量柠檬烯使新鲜果皮气味不佳，陈皮则柠檬烯逐渐减少，气味随之香醉。丁春光等[22]采用HPLC指纹图谱技术研究了不同贮存年限陈皮中黄酮类化合物的变化情况，指出：陈皮中黄酮类化学物含量随贮存时间的变化较小。蔡宝昌实验室[23]则采用GCMS 分析不同贮存条件对吴茱萸挥发油成分的影响，发现2003 年未密封品所含挥发油成分及含量远较2005及2003年密封品少，指出临床应用时应将吴茱萸密封置遮光处保存，且贮藏年限也不能太久。此后，有关陈皮化学成分变化的研究逐年增多。有研究[24-25]证实新鲜和陈旧的陈皮样品的挥发油，低沸点成分随时间延长均有下降。与易伦朝观点一致。有相关文献报道随贮藏时间的延长，陈皮黄酮类成分含量有增加趋势[26～28]。研究[29～31]发现：川陈皮素含量随贮藏年限的延长，含量呈增加趋势,生物碱类成分辛弗林的含量呈下降趋势。张鑫等[29]认为：总黄酮和橙皮苷的含量先增加后减少。

不同贮藏年限陈药的有益化学成分并非都是随贮藏时间的延长而增加，相反，有些成分还会减少。就陈皮的黄酮类成分而言，报道文献结果不同，究其原因是研究者在实验中所用陈皮品种、产地、批次不同。刘友平课题组[29]则排除了这三个因素，以“定产地、定品种、同批次”的思路，研究陈皮在贮藏过程中黄酮类和生物碱类成分的含量变化规律，实验结果和前人所得出的结果不完全一致。这种不一致主要体现在：部分文献报道随贮藏时间延长，陈皮黄酮类成分含量有增加趋势[26,28]，而刘等发现总黄酮和橙皮苷的含量变化呈现出先增加后减少的变化趋势[29]。

综上，有关陈药储存期间化学成分变化的文献尚未得到统一的结论。此外，部分文献仅以单一化学成分的变化来分析陈化依据，无法反映中药整体作用的特点。

北京市河湖基本情况普查技术路线及特点分析………………………………… 王亚娟，李 涛，杨大杰等(1.47)

3.2 不同贮藏年限陈药药理作用强弱的比较

杨书斌等[9]研究发现枳壳挥发油含量的多少与促进小鼠胃肠推进的药理作用呈正相关。徐国钧等[32]猜测:吴茱萸多是因其辛辣味过重又有小毒，故“陈久者良”，患者在使用新品易出现一些不良反应，放置一段时间，其中的化学成分含量有所下降，药性缓和。黄敏等[33]认为陈皮药材入汤剂用以祛痰应以贮存期较短者为好。用体外试验证明贮存期短的陈皮药材水煎剂在正常状态下理气作用强于贮存期较长者，但病理状态下恰恰相反[34]。曹臣等[27]认为存放1 年左右陈皮具有较好的祛痰和缓解肠痉挛作用，新鲜和存放过久的陈皮都不宜入药。而杨锡仓等[35]研究表明，贮存期为5 年的陈皮比贮存期为1 年的陈皮化痰作用较佳。刘素娟等[36]认为不同贮藏年限广陈皮对兔离体肠肌运动及祛痰作用存在差异,并以贮藏1 年、5 年的作用为佳，因此可以根据不同的治疗目的选择不同贮藏年限的广陈皮。童红梅等[30]认为陈皮抗氧化活性随贮藏时间延长而增强。李景新等[37]研究表明：与5 年和10 年陈皮研究的结果相比，20年新会陈皮治疗功能性消化不良（FD）有更满意的疗效。

3.3 中药“陈久者良”原因探究

近几年，有文献分析了陈皮“陈久者良”的原因，综合为以下两点：一是久贮陈皮挥发油含量减少，燥性降低；二是因久贮陈皮黄酮与挥发油类成分发生变化。

王瑾等[5]认为陈皮陈化过程原理的实质是陈皮“形色气味性效用”的变化过程。刘友平团队从微生物在陈化过程中的作用入手，分析了药效物质变化的原因[38]。有文献报道，植物本身所带微生物可以产生促进药效活性成分积累的物质[39],并且微生物在转化过程中可以通过对中药有毒物质进行分解，或对中药有毒活性成分进行结构修饰降低药物的不良反应[40]。值得一提的是:中药进行微生物转化的过程能保留更多有效成分，且有效成分损失少，同时该研究方法耗时短、操作性强[39]。

引申开来，对于具有毒性的药物如半夏、吴茱萸、芫花、狼毒，是否也可通过中药微生物转化降低毒性，并通过中药微生物转化的研究思路探究中药“陈久者良”的原因？此外，中药成分复杂，微生物转化反应则需要微生物学、中药学、分子生物学和代谢工程等多学科的协同研究[41]，才能进一步实现中药的微生物转化，具有很多不确定性。

4 加速试验用于陈化研究

加速试验是指在保证不改变产品失效机理的前提下，通过强化试验条件，使受试产品加速老化，以便在较短时间内获得必要信息，来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标。加速试验最初主要应用于机械、材料、设备等领域，后来也开始应用于药品稳定性、食品保质期等的测试。

中药是季节性、地域性的一种特殊商品，在贮藏期间受到流通不畅、供过于求、市场不稳定等原因的影响导致久贮中药的产生。中药陈化的实质就是中药的贮藏、养护。药材在采收之后就开始陈化，发生一系列复杂的物理、化学和生理变化，导致药材质量的改变，其中化学成分的改变是其他变化的根本原因[42]。中药在贮藏过程中，随着贮藏时间的增加，常见的变质现象有发霉、走油、虫蛀、气味散失、风化、潮解、溶化、粘连[43]等，其疗效也会改变。研究中药陈化，主要是要研究中药贮藏过程中的质量、药效变化，归根结底是要研究其活性成分的变化或稳定性。因此，可以引入加速试验进行中药陈化研究。

易伦朝等[21]、徐杨帆等[44]和刘友平实验室[28]等已尝试采用加速试验研究“陈久者良”。他们或者采用了高温加速试验[20,44]，或者虽然提出了常温加速[29]，但没有具体的方法和结果。而王瑾等[5]认为中药陈化过程是一个复杂的变化过程，在没有找到陈化规律之前，不宜简单地使用加速稳定性试验进行模拟陈化。近年来，本实验室采用模拟自然环境的加速实验来研究吴茱萸的陈化规律，取得了较好进展，表明通过加速试验研究中药陈化过程的合理性和可行性[45]。

5 认识与思考

古人云“土地所出，真伪陈新，并各有法”，即药有鲜用、陈用之分，有的宜鲜用，有的宜陈用，其应用与品种、治则有关。中药的鲜用、陈用是中药用药理论的一个方面，其应用法度反应了辩证用药的哲学观点。用药新陈的道理虽然暂时还说不清，但应该有其科学依据，值得深入研究。

对于前人提出的中药陈用理论，我们既不能随意否定，也不能盲目轻信，而应采用现代科学技术，对其作出合理解释。在陈用理论的研究中，有三个问题亟待解决：是否陈久者良？宜陈之理？陈久的期限有多久？

目前，中药陈用研究存在如下局限性，需要新的研究思路和方法。（1）可比性是中药陈用理论研究的关键，既要保证样品来源、仪器条件、方法特点的一致性，也需确保从取样、陈化到评价全过程的可比性。尚无文献表明所研究药材起始来源的一致性；更无从判断其全过程的可比性。（2）缺乏有效的研究方法，无法应对陈药研究的时间特点。中药陈用研究需时较长，单一的研究方法难以达到上述一致性和可比性的要求。这大概也是“陈久者良”实验研究较少的原因所在。（3）研究方法单一，要么是化学成分[19-25]，要么是药效[26],未能体现成分-功效-副作用之间的关系。（4）评价指标单一，无法反映中药整体作用的特点。

药材在陈化过程中，因在外界因素和自身性质的相互作用下，逐渐发生物理（如挥发油的散逸、吸潮等）、化学（氧化/聚合或分解反应）及生物学（酶促反应、细胞结构改变）变化，活性组分发生质/量的变化，导致药材质量和功效的改变。即在陈化过程中，组分发生变化，生物效应随之发生变化，最后表现为药物质量改变，体现出“组分-效应-质量”的传递性和溯源性。因此，在陈化研究中，“组分-效应-质量”的内在联系和传递规律是核心和关键所在。基于质量标志物（Q-marker）的中药质量评价方法有效关联了中药有效性-物质基础-质量属性；其思维模式和研究方法着眼于全过程物质基础的特有差异、动态变化和质量的传递性、溯源性，有利于建立中药全程质量控制及质量溯源体系[46-47]。可见，Q-marker 巧妙关联了中药物质基础、质量标准和“陈久者良”内涵的研究内容。因此，可以引入Q-marker 的研究思路和方法，追踪陈化过程中全成分（以Q-marker为主）变化，探讨“组分-效应-质量”的内在联系和传递规律，阐述“陈久者良”的科学内涵。

可比性是陈化实验的关键。对陈化或贮存后化学成分变化的文献报道，很多结果不一致，有的报道增加[20,29]，有的说是减少[44]，有的是没有规律[21-22]。这种不一致的根源在于实验时间跨度大，样品和数据没有可比性。针对陈化研究的时间特点，本实验室首先对样品来源的一致性、取样的代表性[48]、分析方法的适应性做了系统探讨和严格规定；其次，精心设计了加速实验,加速、冰冻、正常陈化三种方式环环相扣，互为验证，确保了分析结果的可比性[45]。这些研究经验可以为中药陈用理论的研究提供借鉴和参考。

综上，中药陈用有其合理内核，研究陈用理论宜秉持中医药整体思维，立足其主要功效，弄清其物质基础，确保样品与陈化实验的可比性，整合多学科方法与技术，对药物陈化全过程的成分、功效和质量属性进行全成分、多指标的综合评价，全面系统地阐述“陈久者良”的科学内涵。