麝香酮药理作用的研究进展＊

齐 娜，段文娟，李雅婧，康爽明，张尚前，周先泰，莫富权，奉建芳

（1. 桂林医学院 桂林 541004；2. 沈阳药科大学 沈阳 110016；3. 广西中医药大学 南宁 530299）

芳香开窍为用性味芳香，具有宣闭开窍作用的方剂治疗邪气壅盛、蒙蔽心窍所致神昏窍闭的治疗方法。麝香是芳香开窍的代表药之一，性温、无毒、味苦，入心、脾、肝经，有开窍、醒神、通络、散淤等功效，主要用于冠心病、中风以及惊厥等疾病的治疗。因天然麝香稀缺名贵，国家严格限定其使用范围，目前仅有少数中成药使用天然麝香，如安宫牛黄丸，片仔癀，西黄丸等[1]。然而市售含有麝香的中成药如麝香保心丸、心宝丸、克癀胶囊以及麝香风湿膏等使用的则是人工麝香。麝香酮是麝香的主要生理活性物质，化学名为3- 甲基环十五烷酮(3-methylcyclopentade)，为无色或微黄色油状液体，与麝香具有相同气味，临床疗效与天然麝香基本一致，可作为麝香的替代用品[2]。本文从中枢神经系统、心血管系统、抗炎、抗肿瘤等方面对麝香酮的药理作用进行综述，为麝香酮的进一步研究应用和临床治疗提供参考。

1 中枢神经系统作用

1.1 透过血脑屏障

麝香酮不仅本身易透过血脑屏障（Blood brain barrier，BBB），还可调节BBB 对药物的透过性。陈文垲等[3]报道，经大鼠尾静脉注射麝香酮5 min 后，大鼠脑组织中麝香酮浓度已达峰值，表明麝香酮能通过BBB 快速进入脑内。与其他脏器相比，麝香酮在脑组织中较稳定、代谢慢，且在脑内蓄积时间较长，能较长时间发挥通关利窍和醒脑通络的功效。另有研究[4]发现在不同的生理和病理状态下，麝香酮对BBB 通透性的调节效应是不同的。麝香全药与麝香的石油醚提取部位能显著提高正常小鼠脑组织中的伊文思蓝（Evans blue，EB）含量，对小鼠正常生理状态下的BBB具有一定的开放作用。而对于局灶性脑缺血大鼠模型，股静脉注射伊文氏蓝-生理盐水溶液，由于BBB 通透性增强，脑组织EB 含量明显增加，而麝香酮不同剂量均对其脑组织EB 含量增加有不同程度的降低作用[5]。赵庭鉴等[6]研究显示麝香酮可增强新生大鼠神经生长因子跨越血脑屏障，表明麝香酮具有提高血脑屏障通透性的特性。Chen 等[7]报道，麝香酮能增加BBB 体外细胞模型中栀子苷的转运，推测麝香酮可能是通过打开BBB 的紧密连接，增加栀子苷的细胞旁和跨细胞转运；此外，陈振振[8]等还通过BBB 体外细胞模型进一步研究发现，麝香酮开放BBB 的作用机制可能与其改善细胞膜的流动性、增加Na+，K+-ATPase 活性、改变细胞内钙离子浓度以及促使细胞膜电位降低有关。Wang等[9]报道，麝香酮能透过BBB模型，其机制与抑制P-糖蛋白（P-gp）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达有关。不同浓度的麝香酮组的P-gp 和MMP-9与在氧/葡萄糖剥夺（OGD）状态下BBB 相比有不同程度的降低。

由此可见，一方面具有芳香开窍作用的麝香酮能快速透过BBB，另一方面还可调节BBB 对药物的透过性。在生理状态下，麝香酮对BBB 具有一定的开放作用；在病理状态下，如对于局灶性脑缺血模型，麝香酮降低BBB的通透性，对大脑具有保护作用。

1.2 抗脑缺血、缺氧损伤

麝香酮可延长局灶性脑缺血、缺氧状态下实验动物的存活时间，对脑缺血、缺氧损伤具有保护效应。姜涛等[10]利用在体鼻腔循环灌流法将麝香酮从鼻腔给药，使麝香酮充分接触刺激嗅成鞘细胞（OECs），通过免疫组化方法观察不同时间点脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）的表达变化，结果显示实验动物脑损伤后给予麝香酮可减轻脑水肿，增强BDNF 和NGF 的表达，继而对促进脑损伤后神经功能恢复起到一定作用。吕丽莉等[5]报道，在大鼠局灶性脑缺血损伤后，给予麝香酮后，可降低脑缺血损伤过程中蛋白渗漏，能减轻该大鼠模型局灶性脑缺血、缺氧导致的血脑屏障通透性的改变，缓解脑水肿，延缓局灶性脑缺血病的进程，从而改善对局灶性脑缺血的保护和治疗作用。孙蓉等[11]报道，麝香酮对离体培养的PC12 细胞（大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤克隆的细胞株）缺氧损伤的影响，发现麝香酮对连二亚硫酸钠造成PC12 细胞缺氧损伤具有保护作用。此外，麝香酮与抗脑缺氧药物联合应用对脑缺血再灌注损伤有更好的保护作用。徐露等[12]研究采用线栓法制作大鼠大脑中动脉栓塞模型（MCAO)发现麝香酮与灯盏花素联合应用可明显降低大鼠脑缺血再灌注损伤后MMP-2 和MMP-9 的表达，降低脑组织中EB 的含量。其机制可能与麝香酮促进灯盏花素进入血脑屏障，增加其脑内有效药物浓度，保护血脑屏障，减轻神经损伤。肖珍科等[13]报道，麝香酮抗脑缺血再灌注损伤可能与大鼠海马组织中S100β 蛋白释放减少，核因子κB（NF-κB）蛋白表达降低，兴奋性氨基酸毒性减轻有关。徐林根等[14]研究报道，麝香酮能减轻急性脑缺血损伤，使脑梗塞减轻，HE 染色显示海马区缺血减轻，其作用机制可能与脑缺血后Pannexin1 蛋白表达下调有关。蒋光元等[15]通过麝香酮对大鼠早期创伤性脑的研究，发现其能显著提高大鼠的学习记忆力，其作用机制可能是通过减少MMP-9 蛋白表达而发挥神经保护的作用。Zhou 等[16]报道，麝香酮通过诱导神经干细胞增殖和分化，激活PI3K/Akt 信号通路发挥在脑缺血中的保护作用。

1.3 镇静催眠及抗惊厥

麝香酮对小鼠的睡眠时间有双向调节作用。曹琬如等[17-18]报道大鼠口服麝香酮5 mg/kg(小剂量)后，均可明显缩短由戊巴比妥钠引发的大鼠的睡眠时间。相反，当麝香酮剂量为100-500 mg/kg(大剂量)时，则延长由戊巴比妥钠引发的大鼠睡眠时间。研究[17-18]表明，麝香酮对中枢神经系统的作用为：小剂量呈兴奋作用，大剂量则呈抑制作用，表现出一种双向调节作用。此双向调节与中医既用麝香治疗“惊厥”又治“中风不省”相符合。此外，麝香酮对中枢神经系统具有抗惊厥的作用。黄丽[19]报道，给予小鼠麝香酮后，能够减轻士的宁或者苦味毒引起的惊厥症状，减少惊厥次数，降低惊厥引起的病死率，对惊厥潜伏期有明显的延长趋势。Liu等[20]报道，麝香酮降低氯胺酮对小鼠的催眠和镇痛作用，其作用可能与剂量无关，与NR1和δ阿片受体的变化有关。

1.4 抗脑水肿

麝香对冷冻引起的大鼠实验性脑水肿有保护作用。陈镜合[21]报道，冰冻损伤引起的实验性脑水肿，在造模前后给予数次麝香，通过超微结构观察及含水量测定均显示麝香能减轻脑组织水肿。此外，麝香酮对缺血缺氧造成的大鼠实验性脑水肿也有减轻作用。通常来说，脑缺血缺氧可导致脑水肿，而脑水肿又可加重原有的脑缺血损伤，从而导致恶性循环。姜涛等[10]报道，通过在实验大鼠脑损伤后通过鼻腔给予麝香酮，脑组织含水量相比模型组有明显下降。麝香酮主要通过减轻缺血区的脑组织水肿来降低脑含水量，从而对缺血性脑损伤具有一定的保护作用[5]。黄丽[19]报道，通过结扎大鼠颈动脉建立大鼠急性不完全性脑缺血再灌注模型，灌胃给药麝香酮7 天，测定脑含水量，结果显示麝香酮具有降低模型组大鼠脑含水量的趋势。

2 心血管系统作用

2.1 抗心肌缺血

麝香酮有抗心肌缺血的作用。Zhu 等[22]通过制备大鼠心肌缺血实验动物模型，阻断冠状动脉，该实验记录小鼠存活时间（t）、心电图T、肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）的变化。发现麝香酮具有抗缺氧、降低心电图T 峰值、降低CK 和LDH，具有抑制心肌缺血的作用。朱雪晶等[23]报道，麝香酮可改善由垂体后叶素引发的心电变化，抑制心肌酶活性，缩小心肌缺血范围，从而起到了抗心肌缺血的作用。袁玲等[24-25]报道，麝香可通过减少血浆内皮素（ET）的释放，使降钙素基因相关肽（CGRP）的表达增强，提高心肌组织中血管内皮生长因子（VEGF）的含量，从而改善大鼠模型心肌缺血的状况。

麝香酮对心肌营养性血流量有影响。心肌营养性血流通常称其为微循环血流，其功能是将氧气及氨基酸、葡萄糖等营养性成分运输至心肌细胞。冠心病患者由于冠状动脉供血不足，经常处于缺血缺氧状态。据报道[26]，麝香酮能增加小鼠心肌营养性血流量高达50%，从而能改善心肌缺血缺氧状态。

此外，麝香酮对心肌细胞的缺血再灌注损伤亦有明显的保护作用。Wu 等[27]报道麝香酮可降低大鼠心肌缺血再灌注损伤模型的心肌细胞中LDH、丙二醛（MDA）和CK 的表达，增加心肌细胞中超氧化物歧化酶（SOD）的释放，抑制心肌细胞外Ca2+内流、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的活性以及上调Bcl-2表达等。该实验发现，心肌细胞暴露于缺血-再灌注I/R（Ischemia-Reperfusion）损伤后，脉动频率、细胞活力、SOD 活动、MMP 和 Bc1-2 蛋白的表达明显降低，同时伴随着LDH、MDA、CK 活动、Ca2+、Caspase-3 活性、Bax 蛋白的表达和细胞凋亡的增加。然而，当在I/R 损伤前用麝香酮预处理心肌细胞时，与未用麝香酮处理的细胞比较，所有这些改变都显著减弱，表明麝香酮对心肌细胞的I/R 损伤具有保护作用。这些发现表明麝香酮可能通过抑制细胞氧化应激和细胞调亡，在I/R 损伤中具有潜在的治疗益处。在体内I/R 损伤后心肌细胞的有氧和无氧呼吸存在一定的差异，并且在体内I/R 损伤后麝香酮是否可改善有氧和无氧呼吸仍需进一步研究。王永玲等[28]制备心肌缺血再灌注损伤大鼠模型，通过检测缺血再灌注后大鼠的心肌梗死面积、血清中心肌酶的水平和心肌组织中髓过氧化物酶(MPO)活性以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）含量，全面考察4-甲基环十五烷酮（4-MCPC）及麝香酮对模型大鼠心肌缺血再灌损伤的保护作用及其作用机制，实验数据中给予麝香酮10 mg•kg-1后，心肌梗死面积明显减少，心肌组织中MPO 活性显著降低，TNF-α 和 IL-1β 含量明显降低，提示麝香酮可能通过抑制中性粒细胞（PMN）在缺血组织中的聚集和激活，降低炎性细胞因子的释放，从而阻断炎症反应，起到治疗和预防I/R 的作用。Du等[29]报道，麝香酮能改善心肌梗死小鼠的心功能是通过增强心肌血管生成而发挥作用的，其调节机制与缺氧诱导因子(HIF-1α)和血管内皮生长因子A(VEGFA)的表达水平上调有关。

2.2 抑制血小板聚集

麝香酮具有抑制血小板凝集的作用。马丽锋等[18]报道，家兔的血液经不同剂量的麝香酮处理后，均不同程度地降低家兔血小板的凝集率，具有剂量依赖性；此外，家兔腹腔注射麝香酮100 mg/kg，还能降低家兔经二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板凝集，抑制血小板收缩蛋白的功能，使血凝块不能正常收缩，达到延长凝血时间的目的。

此外，麝香酮对微循环障碍有改善作用。在家兔耳静脉注射15%的高分子右旋糖酐，造成实验性软脑膜微循环障碍，造成血细胞聚集，导致血栓形成[25]，通过对上述实验性微循环障碍的家兔静脉注射麝香酮，结果表明麝香对微循环障碍有改善[27]。

3 抗炎作用

麝香酮可抑制炎症反应。Liang 等[30]报道，10 mg/kg 麝香酮可显著下调大鼠体内TNF-α、IL-1β、前列腺素E2（PGE2）和6-酮前列素F（6-K-PGF1a）等炎症反应因子的表达水平；体外实验显示麝香酮可抑制 TNF-α、IL-1β、环氧合酶-2（COX-2）、一氧化氮（NO）、抑制型一氧化氮合酶（i NOS）和MMP-13 生成；麝香酮还可抑制c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶（ERK1/2）信号转导通路。此外，血管细胞间黏附分子-1（VCAM-1）、细胞表面间黏附分子-1（ICAM-1）和CD44是人脐静脉内皮细胞（HUVEC）与人外周血中性粒细胞（PMN）黏附的重要分子，何秀娟等[31]研究发现麝香酮能降低ICAM-1、VCAM-1 和CD44的表达，从而抑制PMN 与HUVEC黏附，从而达到抑制炎症反应的目的。Ma 等[32]试验中表明，麝香酮能抑制二甲苯导致的耳肿胀，而发挥抗炎作用，其抗炎作用机制可能与降低肿胀足组织中的IL-1β，TNF-α 和PGE2含量有关。朱秀媛等[33]研究报道，从麝香中分离出的有效成分抗炎1 号，对给予巴豆油引起的小鼠耳部炎症具有明显的抗炎作用。He 等[34]报道，麝香酮抑制脂多糖（LPS）/三磷酸腺苷（ATP）诱导的J774A.1 细胞热休克，降低IL-1β/IL-18 的产生，其机制与通过抑制消皮素D（GSDMD）、Caspase-1的激活和Nod样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体的组装有关。Yu 等[35]研究发现，麝香酮通过阻断NOX4/JAK2-STAT3 通路和NLRP3 炎症小体，抑制小胶质细胞活化，从而减轻炎症性疼痛。麝香酮的这一发现有望用于治疗炎症性疼痛。此外，麝香具有降低小鼠毛细血管通透性和抑制白细胞游走功能。上述报道表明，麝香的有效成分与麝香类似，对炎症早期、中期以及炎症全部过程均都有不同程度的抑制作用。

4 抗肿瘤作用

麝香具有抗肿瘤作用。孟照华等[36]通过将麝香埋藏于裸鼠恶性肿瘤部位，可显著延长生存期，免疫学检查表明麝香是通过提高机体的非特异性免疫功能，抑制癌细胞的生长增殖，而非特异性的直接损伤癌细胞。郭少贤等[37]报道，麝香酮抗肿瘤作用机制可能是通过抑制裸鼠乳腺癌组织成纤维细胞生长因子（bFGF）和VEGF 的表达，进而抑制肿瘤新生血管生成，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。马伟[38]在麝香提取物对肺腺癌GLC-82细胞增殖实验中采用MTT法检测处理后细胞的存活率。结果显示，麝香提取物对GLC-82 细胞的增殖产生抑制作用，随着给药时间的延长和给药浓度的增加，肿瘤细胞出现晚期凋亡和坏死现象。Qi 等[39]研究报道，麝香酮通过诱导肝癌细胞凋亡和自噬而发挥抗癌作用，其中麝香酮促进肝癌细胞凋亡的增加是通过内质网应激反应发生的，而麝香酮诱导的肝癌细胞自噬与AMP 激酶/mTOR 复合物1信号通路密切相关。因此，麝香酮具有潜在的抗癌作用。

5 其他作用

麝香酮还具有提高人鼻内皮细胞药物的转运，逆转多药耐药性，对子宫有明显的兴奋作用，抗胃溃疡作用和抗菌作用等。Chen 等[40]报道麝香酮提高栀子苷透过人鼻内皮细胞(HNEC)的转运，可能的机制是提高细胞膜的流动性和打开细胞间的紧密连接。Wang等[41]通过Caco-2 细胞及大鼠外翻肠囊模型研究，发现麝香酮可逆转多药耐药性，其可能的机制是通过抑制P-gp 的功能和表达途径。麝香对动物子宫有明显的的兴奋作用，增强家兔妊娠后期子宫收缩力，节律增快，故中医通常把麝香列为孕妇禁用药物[42-43]。据报道[44]，麝香酮也有兴奋子宫的作用，每天给予实验小鼠皮下注射20 mg 麝香酮有抗着床、抗早孕作用。麝香酮通过阴道给药较其他给药方式在子宫和卵巢分布显著增加，且在孕鼠子宫和卵巢中药物浓度增加更显著。麝香酮具有抗胃溃疡作用，将大鼠造模成慢性实验性胃溃疡，然后按200 mg/kg 口服麝香混悬液，结果表明，对溃疡面的愈合有明显促进作用。王南卜等[45]等报道，麝香酮对Aβ1-42 诱导的阿尔茨海默病体外细胞模型有保护作用，其作用机制与其降低损伤细胞的游离Ca2+水平、升高MMP 和Beclin-1 蛋白水平有关。Dong 等[46]研究报道，麝香酮可通过减少细胞凋亡，促进细胞增殖，改变凋亡相关蛋白和自噬相关蛋白的表达来逆转糖尿病周围神经病变，其可能的机制是通过调节AKT/mTOR 信号通路减轻高糖诱导的RSC 96细胞的自噬和凋亡而发挥作用。此外，麝香酮还有抗菌的作用[47]，其稀释液在试管内能抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。Xiao 等[48]报道，麝香酮通过抑制 RANKL 诱导的 TRAF6 与 RANK 的结合，从而阻断NF- ĸB 和 MAPK 通 路 ，下 调 NFATc1，CTR，TRAP，Cathepsin K，and MMP-9 等基因表达从而抑制破骨细胞分化，进而减少卵巢切除引起的体内骨丢失。

6 小结与展望

麝香为中医临床常用的名贵药材，《本草纲目》载其：“通诸窍，开经络，透肌骨，解酒毒，消瓜果食积，治中风、中气、中恶、痰厥、积聚癥瘕”。近年来研究[49]已证实，麝香酮为天然麝香的主要有效成分，与麝香有着相似的药理作用及作用机制。通过化学法合成麝香酮，使其不受天然麝香药源紧张、价格昂贵的限制，可代替天然麝香制成中成药广泛用于治疗各类疾病并取得积极疗效，扩大了麝香的应用范围。

麝香酮的芳香开窍作用研究主要集中在中枢神经系统和心血管系统方面，此外，麝香酮还具有抗炎、抗肿瘤、逆转多药耐药性、抗溃疡和抗菌等方面的作用。

麝香酮的芳香开窍作用机制主要认为其与打开细胞间紧密连接、作用于细胞因子及蛋白表达相关，其直接作用靶点及具体分子机制尚不明确。

综上所述，随着对天然麝香和麝香酮药理作用及作用机制研究的不断深入，麝香酮的药用价值和市场前景都将会更好地展现。