基于NEI网络系统探讨针刺治疗乳腺增生研究进展*

高惠霞，郝文斌△，郭新荣，兰 杨

1.陕西能源职业技术学院医学院(咸阳 712000)；2.陕西中医药大学针灸推拿学院(咸阳 712000)；3.陕西中医药大学第二附属医院(咸阳 712000)

乳腺增生病(Mammary gland hyperplasia，MGH)是一种多发于25～45岁女性的非炎症增生性疾病，主要是由于雌性激素过量影响下出现病理性增生、乳腺组织不完全复原所产生的结构紊乱[1-2]。MGH的发病率占育龄妇女的40%上下，是女性同胞最多见的乳房疾病，其发病率近年呈明显上升趋势，并出现低龄化趋势[3]。本病虽属良性病变，但其发病遵循“正常-单纯性增生-非典型增生-原位癌-浸润性癌”的发展模式，癌变率约为2%～4%[4]。Dupont等[5]报道，将良性乳腺疾病分为非增生性病变、无非典型增生性病变、非典型增生性病变，前者与乳腺肿瘤的发生无必然联系，但后两者演化成乳腺肿瘤的可能性较高。London等[6]也论证了伴不典型增生绝经前妇女其患乳腺肿瘤的概率会大幅提高。近年，随着女性社会地位的不断提高，学习、工作压力也随之不断严重，MGH的产生有了明显的增加趋势，极大的影响了女性同胞的身心健康，已受到医学界高度重视[7]。现代医学治疗MGH暂无特效治疗方法[8]，多根据激素紊乱理论，运用相应抗激素药物治疗，疗效不确切、难巩固，更会进一步干扰体内激素水平[9]。而针刺治疗MGH有着独特的优点，其近、远期疗效较好，且无毒副作用。近年，针灸治疗MGH的文献报告较多，总有效率可达90%以上[10]。MGH病因尚未研究明确，多从免疫、内分泌系统失衡探究针灸治疗该病的机理，随着 NEI网络系统(神经-内分泌-免疫系统)推出和全面运用，已有医家提出针灸治疗病症和 NEI网络系统调节联系密切[11]，故从NEI网络角度系统来研究电针治疗MGH的机制，有望取得更进一步地进展。

1 针灸治疗乳腺增生病机制的探究现状

当前面向针灸治疗本病的机理探究仍有很多不足，多从针刺能够调节内分泌、免疫功能紊乱等方面研究，同时认为与神经系统的紊乱有一定关系。

1.1 针刺调整内分泌系统的探究现状 作为人体多类内分泌激素作用的重要靶点，乳腺在性腺轴和各类内分泌激素的协同影响下，表现出成长、发育、成熟、泌乳的全流程生理改变。乳腺增生发生主要因雌二醇分泌绝对或相对过高、孕酮水平相对较低，是内分泌系统共同作用的结果。大量文献证明针灸是通过调整内分泌系统对乳腺增生起治疗作用。杨继军等[12]的研究表明针刺可以减弱雌二醇与其受体的结合，从而有效降低由于E2含量紊乱所产生的乳腺管增生。龚东方等[13]通过研究表明，针刺在降低E2含量的同时，对其受体ER也产生了相应的调整作用。赵娴等[14]通过实验研究也论证了针灸能够削弱乳腺增生大鼠垂体卵泡刺激素同催乳素的含量同时提升黄体生成素的含量。荆荣霞等[15]通过观察围刺配合电针对MGH大鼠血清激素水平和乳腺组织形态、ER表达的影响，说明了针灸能够改变MGH大鼠体内E2与P的比值，同时其催乳素的水平也出现降低。通过以上的文献都说明了针刺可以通过调节内分泌系统而治疗MGH。

1.2 针刺调节免疫系统的研究进展 胸腺(Thymus)的主要功能是分泌胸腺激素及激素类物质，是人体十分重要的免疫器官。Thymus是T淋巴细胞分化、成熟的场所，而T淋巴细胞又是机体免疫以及整个淋巴器官发展不可或缺的重要物质。T淋巴细胞作为性激素的重要靶器官，E2、P分泌紊乱可造成机体免疫系统的一系列改变，包括免疫调节功能的紊乱以及免疫削弱，导致免疫功能减弱，无法清除相应的病变细胞而造成本病的发生；正常机体内CD3+(T辅助) CD4+(T抑制) 细胞保持相对平衡的水平，各淋巴细胞亚群相互作用，从而保持着相对正常的免疫机能；张卫华等[16]通过分析针灸对实验性MGH模型大鼠血清白介素2以及肿瘤坏死因子α的改变，论证了针灸能够增加乳腺增生大鼠白介素2的水平同时削减肿瘤坏死因子α的含量从而使大鼠的免疫机能得以提高,进一步促使大鼠乳腺组织的复旧。王孟琳等[17]通过观察针刺对MGH大鼠乳腺组织中P16蛋白表达水平的影响，说明P16做为一种CDK4 /6剂，针灸能够明显降低其在MGH大鼠中的表达，从而阻止乳腺的非典型增生,也防止了乳腺增生组织恶变的倾向。 鞠大宏等[18]通过实验论证了针灸能够通过抵御雌二醇所导致的细胞免疫功能的抑制，从而实现维持自身免疫机能的作用。说明针刺可以通过调节免疫系统治疗MGH。

1.3 针刺调节神经系统的研究进展 乳腺组织的神经源自二至六肋间神经的控制，神经细胞对其效应器肌肉细胞所产生的影响是通过产生肌肉营养物质而实现的，其中各营养物质又有着相互影响又相互共存的复杂关系[19]。乳腺增生组织中含大量的胆碱能神经纤维，根据相关的文献分析，神经纤维对MGH亦产生了相应的推动作用。例如：已有研究证实[20]切断相应的肋间神经后乳腺组织中雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)mRNA含量显著下降，并且与模型组在雌激素受体以及孕激素受体的mRNA表达层面具有明显差别。因此神经纤维可通产生某些相应的物质从而不断地调整被支配组织的内在代谢活动并造成持久的结构生化和生理的改变。

2 针刺调节NEI网络的研究进展及发展趋势

针灸治疗该病多从免疫、内分泌系统失衡角度探究其机理，随着 NEI网络系统(神经-内分泌-免疫系统)全面运用，已有医家提出针灸治疗病症和 NEI网络系统调节联系密切。

2.1 针灸调节NEI网络的研究进展 NEI网络学说是由贝塞多夫斯基格通过研究论证于上世纪70年代提出的，其核心是指NEI网络为机体高维度整体调节机构，能够调和机体内各大系统，是机体内存在的自稳态调节系统。当前探究亦提出： 作为一种协调的庞大的大系统，生物体是由大量的网络系统互相沟通，结合形成，而不是单纯的系统的组合[21]。

近年的研究发现针灸治疗疾病与NEI复杂网络调控关系密切。如：蔡玉颖[22]通过检测电针经穴对脑缺血再灌注损伤后大鼠的神经功能、免疫细胞因子、CRF、AcTH、GR、TGF-mRNA的影响，证明了电针经穴对脑缺血再灌注损伤后大鼠脑的改善作用主要是由于改善了内分泌相关激素、免疫细胞因子以及相关神经功能的状态,从而实现了多通路、多靶点调整脑缺血再灌注后NEI网络功能的紊乱。王文靖[23]通过研究提出了一条针刺镇痛的内分泌免疫神经调整通路，即针刺不仅通过作用于神经通路使相关痛阈提升，而且也造成了机体免疫以及内分泌功能的一系改变，这些改变又再反作用于神经功能，从而形成一条对人体痛阈具有调节作用的通路。鞠大宏[24]通过对针刺镇痛的神经内分泌免疫调节环路的实验研究发现电针正常大鼠，在其痛阈提高的同时，其血浆内β-END 的水平也显著提高，而其垂体内的β-END 水平降低，而将垂体摘除后，镇痛作用产生了极大幅度地减弱.其结合大量相关研究，亦提出了存在着一条针刺镇痛的内分泌免疫神经调整通路。陈波等[25]利用大数据分析方法与技术，探讨了基于 NEI 网络响应系统的针刺潜在治疗病症及方案。周灵通等[26]亦从经络角度分析了骨质疏松症与NEI 网络调控作用的关系。

同时从NEI网络研究针灸也符合中医针灸学科的特点。中医针灸学注重整体观点，强调整体与局部、宏观与微观的统一性。经络“内属于府脏，外络于肢节”(《灵枢·九针十二原》)，连接上下、贯通内外、协调全身，作为调节机体功能的系统，能动地把身体各脏腑、器官与肌表整合为一个完整体。张燕华[27]等提出经络系统与人体的内分泌系统、免疫系统、神经系统有着密切的关联，其与NEI网络系统在更深的水平上产生了一个新的结构体系——经络-神经-内分泌免疫网络，在这个结构系统中，各个子系统都拥有其独立的通道、结构和作用，同时各个子系统又沟通交融，产生新的更深水平的通道、结构和作用，且相互影响、相互作用，从而出现特定的物质和信号，并通过一定的运输方式达到一定的靶点，产生特定的功能.在这一结构体系中，腧穴是信号的反应和接收点，经络系统主要起传送和输布信号的作用，神经系统是其运输信号的中枢，内分泌系统具有物质交换、信号整合的功能，而免疫系统则作为针灸作用的效应组织、器官起着调整信号反馈的作用。

2.2 针灸调节NEI网络的发展趋势 MGH常受情绪影响，近年随着女性同胞竞争意识的加强，情绪变化的增大，以及生活学习压力增加等。这些精神压力等负面情感提高了女性乳腺增生的发病率，其主要是通过内分泌、免疫、植物神经系统等中介作用的功能，影响了雌孕激素的相对稳定以及性腺轴的作用而实现的[28]。同时由于负面情感，能够使下丘脑多巴胺(DA)水平降低，导致对PRL抑制因子(PIF)的抑制能力降低而使得PRL释放增加。而神经系统作用的异常，又可导致甲状腺激素(TH)的大量生成，影响垂体产生生长激素(Growth hormone，GH)。当 GH 分泌异常时，与生长激素受体(Growth hormone receptor，GHR)结合诱导GHR分泌。乳腺上皮细胞增殖指数在生长激素不断影响下明显提高[29]。

胸腺是受到交感、副交感神经以及膈神经控制的内分泌和免疫器官。研究已发现，虽然集聚于胸腺的神经随着动物的不同种属而有所不同， 但都接受迷走神经的控制。已有实验证明，胸腺是由发生于延髓的迷走神经背核、颖核等核团的迷走神经纤维所控制的，同时受到网状系统传入冲动的影响，与高级中枢间产生多突触关联。

多数学者提出，副交感神经激动能够提高免疫能力，而交感神经则相反。免疫组织和器官接受交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的控制，已有学者通过各种检验方法在疫细胞胞内或膜上找出多种激素、神经递质等的特殊性受体。例如：集聚于鼠类及人类胸腺内雌二醇的受体，能够被定位在胸腺网状或上皮细胞中；胸腺中含有胆碱能受体、五羟色胺受体等。

根据最新的《自然-医学》(Nature Medicine)(2014年2月23日)的一项研究报告：采用一种针灸形式发送小强度电流通过迷走神经或其他神经，是否能减轻败血症小鼠体内的炎症和器官损伤，结果发现针灸能够通过刺激肾上腺分泌多巴胺而起到积极的抗炎作用，延长了小鼠的寿命。这一研究显示了针灸能够调控迷走神经功能、影响肾上腺功能、增强DA分泌，进而影响了免疫系统。这恰好是针灸通过NEI发挥疗效的有力证据，因此，我们完全有理由设想，乳腺增生病的发病机制是NEI网络在维护机体内环境平衡中的相互失调、是关键分子、关键物质相互调节的紊乱。而针刺是通过调节NEI网络系统的关键物质，激活NEI信号网络，多途径、多系统、多靶点发挥作用，使增生的乳腺组织趋于恢复。

3 小 结

乳腺增生病(MGH)是女性最常见的一种非炎症增生性乳房疾病，近年随着女性同胞竞争意识的加强，情绪变化的增大，以及生活学习压力增加等女性乳腺增生的发病率逐年提高。现代医学多运用相应抗激素类药物治疗，但效果往往不明确、难巩固，更有可能造成人体内激素的失衡。而针刺治疗MGH有着绿色、经济、安全等明显的优势，相关文献报告较多，临床效果明确。疗效肯定，总有效率在90%以上。通过对目前大量的针灸治疗乳腺增生机制的研究表明，针灸治疗作用明确，一定程度上揭示了部分治疗机理，但是存在多数研究仅以神经、内分泌、免疫系统的某些指标为观察对象，缺乏从NEI网络的整体把握和系统性，导致基础研究向临床转化仍然不足、影响因子较高的国际论文未见报道等问题。分析其原因可能主要为：①针刺治疗MGH的基础研究多集中在性激素方面，或者单独的免疫方面、神经方面，但忽略了从神经-免疫-内分泌系统整体进行研究；②基于当前探究多集中于“干预-效应”两点间单纯的线性关联，忽视了针灸作为庞杂影响造成的整体网络调整的探究。而NEI网络作为机体高维度整体调整机构，完成了对人体各系统的整合，是机体内存在的自稳态调节系统。从NEI网络研究针灸符合中医针灸学科重视整体观念，强调整体与局部、宏观与微观统一性的特点，近年研究发现针灸治疗疾病与NEI网络调控关系密切，因此通过NEI网络系统整体全面的探讨针刺治疗乳腺增生的机制有望取得更进一步的进展。