活血化瘀在防治恶性肿瘤转移中的应用*

滕 然,蒋益兰

1.湖南中医药大学(长沙 410208)；2.湖南省中医药研究院附属医院肿瘤科(长沙 410000)

恶性肿瘤是当今威胁人类生命健康的难治性疾病之一，其发病率也在不断上升，在我国平均每天超过1万人被确诊为肿瘤，平均每7分钟就有1人被确诊为肿瘤[1]。肿瘤转移是引起患者死亡的主要原因之一，侵袭与转移是肿瘤最为重要的生物学特性，也是恶性肿瘤难以“根治”的症结所在[2]；防治恶性肿瘤的侵袭与转移是恶性肿瘤治疗中的重点、难点所在。活血化瘀方药一直以来是中医药治疗恶性肿瘤的重要组成部分，但对其是否能防治恶性肿瘤转移一直存在争议。

1 “血瘀”与肿瘤及其转移的关系

恶性肿瘤在中医中属于 “积聚”“岩”“失荣”等范畴；祖国医学认为恶性肿瘤的形成与瘀滞有密切的关系；《圣济总录·瘿瘤门》中云“瘤之为义，留滞而不去也。气血流行不失其常，则形体平和，无或余赘，及郁结雍塞，则乘虚投隙，瘤所以生”。 唐容川谓之“瘀血在经络、脏腑之间，结为徽瘕”。肿瘤的转移虽在古代未有明确论述，但其相关特性多有体现，《仁斋直指方》中述：“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗 累垂，毒根深藏，穿孔透里”。《医宗金鉴》中云：“舌掩……其证最恶，初为豆，次如菌……久久延及项领，种如结核，坚硬譽痛，皮色如常。” 《济阴纲目乳病门篇》中记载：“左乳生痴，继又胸臆间结核大如拳，坚如石；甚苒半载，百疗莫效，已而牵製臂腋，彻手背，痛楚特甚”。对于恶性肿瘤转移的机制，大多数学者认为“邪之所凑，其气必虚”，恶性肿瘤的转移是癌毒蓄积，正气亏虚无法制约癌毒，正虚邪实而致邪毒流窜，进一步扩散转移；有学者认为恶性肿瘤的转移是由于脏腑功能失调，气血阴阳失衡而至虚风内生，肝风内动夹邪毒流窜而致[3]，郁仁存[4]认为恶性肿瘤患者普遍存在血瘀症状，且这种“血瘀”与血液的高凝状态相似，认为这种血瘀状态是引起恶性肿瘤转移的重要因素之一。

2 活血化瘀防治肿瘤转移之争论

恶性肿瘤的侵袭与转移过程复杂，是多阶梯瀑布过程。先是肿瘤从邻近器官微环境中汲取营养增殖扩增，向周围组织侵袭，其次新生血管的形成是肿瘤转移的重要条件之一，当周围微环境提供的营养物质不能满足肿瘤细胞生长需求时，此时向肿瘤供养料的血管迅速形成，整个过程受到血管内皮生长因子等调控；部分肿瘤细胞能分泌某种物质，能抑制黏附因子表达，增强活动能力脱离原发病灶，成为游离的肿瘤细胞，而这些肿瘤细胞能分泌多种蛋白水解酶破坏细胞外基质，突破结缔组织屏障，新生的毛细血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了条件。进入血循环的未被杀死的肿瘤细胞相互聚集形成癌栓，当到达继发器官时通过黏附作用锚定黏附于微血管基层，最后肿瘤细胞在继发部位增殖并产生新的血管。所以肿瘤的侵袭转移过程是一系列的生物学过程与特异性蛋白水解酶、血管生成因子、细胞黏附分子、周围微环境等因素都密切相关[2]。

活血化瘀药物对恶性肿瘤转移的影响长期存在争议，80年代初李学汤关于肝癌肺转移患者运用丹参、赤芍等活血化瘀药物能促进肿瘤转移的研究引起广泛讨论[5]，此后关于活血化瘀药物在肿瘤转移治疗中的利弊争论不断。孙满强等实验显示高剂量活血化瘀中药川芎、丹参对 Lewis 肺癌小鼠的肿瘤生长无明显抑制作用，且对于其转移具有促进作用，其机制可能与调控 Twist 和 VEGF-A 蛋白的表达有关[6]。也有研究显示丹参注射液对小鼠Lewis 肺癌移植瘤和转移及肿瘤血管生成无明显影响[7]。相反，张氏等发现体内实验中，只有苏木精剂量大于 200 mg/kg 时才能产生抑瘤活性，而当小于100 mg/kg 时，则完全没有抑瘤活性[8]。迟笑怡等[9]实验中分别选择盐酸川芎嗪500 μg/ml、1000 μg/ml、2000 μg/ml 3个作为低中高浓度，结果表明中、高剂量组可上调E-cadherin的表达可下调N-cadherin蛋白，且呈浓度依赖性，表明盐酸川芎嗪呈剂量依赖性抑制Lewis肺癌细胞株的增殖。对于破血逐瘀类药物的使用争议更大。Bereczky B实验表明用一定剂量的肝素预处理的SCID小鼠在注射HT168-M1 黑色素瘤细胞后可以一定程度上抑制肺结节及肝转移的发生率而水蛭素预处理的小鼠无明显作用。但也有研究表明水蛭素对于肺B16黑色素瘤有很好的抑制肿瘤生长的作用，且能抑制凝血酶原的活性[10]。多个实验证明莪术其β-榄香烯能调控VEGF信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖及诱导其凋亡[11]。姜黄素具有很强的凋亡诱导能力,诱导细胞凋亡是其抗肿瘤作用的重要机制[12],并能阻断肿瘤 EMT 过程，抑制基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9的表达、抗血管生成等从而抑制肿瘤的侵袭转移[13]。还有学者认为活血化瘀药物具有双向调节作用，在使用时要注意其两面性[14]。张培彤等[15]实验显示:川芎嗪、水蛭素能促进高转移人巨细胞肺癌 PGCL3 细胞对纤维粘连蛋白基质的粘附、而丹参酮ⅡA能产生抑制作用，川芎嗪、丹参酮ⅡA 和水蛭素又能抑制 PGCL3 细胞对 Boyden 小室的侵袭，认为活血化瘀药物具有促进及抑制转移的双向作用。

《古今医统》关于食道癌论述：“凡食下有碍，觉屈曲而下，微作痛，此必有死血”。王清任云：“肚腹结块，必有有形之血”，祖国医学认为有形肿物多有瘀；现代临床及相关研究表明肿瘤患者多数都有血瘀症状[16]，再者，恶性肿瘤患者的“血瘀证”与血液高凝状态所表现的浓、黏、聚、凝的特性及微循环障碍相似[17]，研究表明[18]恶性肿瘤患者的血液高凝状态能激活凝血系统产生凝血酶，从而增加基质金属蛋白酶的表达，促进了细胞外基质的降解；凝血酶还能与血小板受体结合促进血小板释放血管内皮生长因子，促进新生血管的产生；恶性肿瘤的瘀血状态一定程度上增加肿瘤的转移的机会。王生等[19]整体动物实验结果表明川芎嗪可以抑制 B16F10黑色素瘤细胞株肺转移结节数量，且能一定程度上延长 APTT、 PT、 TT、 FIB，抑制纤维蛋白的形成和稳定，改善肿瘤引起的血液高凝。李麒等[20]临床观察显示:在常规抗肿瘤治疗的基础上加用活血化瘀类注射剂血栓通可显著延长凝血指标TP、APTT时间，下降D二聚体值。由此可见，活血化瘀类药物能改善血液高凝状态从而减少恶性肿瘤转移的几率，但其相关负面研究的结果也不可忽视，活血化瘀方药多功能多靶点的复杂性，其药理机制尚未完全明确，且无明确统一的运用标准等也提示我们在运用活血化瘀药物时要多加思考。

3 活血化瘀防治肿瘤转移临床运用

3.1 结合辨病辨证 辨证论治，审证求因是传统医学的治疗法则。恶性肿瘤是一种全身性疾病，癌灶是全身病变的局部表现，由于局部病变至整体功能失调，整体的虚损又可至局部病灶增殖转移，故治疗时也要注重全身与局部，从局部病变入手“辨病”治疗，从全身功能失常的病理表现入手“辨证”治疗，即选用针对性较强的抗癌药物攻治癌灶，又要符合辨证原则，选用整体方面药物进行论治。随之现代医学的发展，诊疗时可结合病理学、影像学等结果更好地去辨病，并运用临床用药经验及相关药物的药理研究，根据各类肿瘤不同的发病部位以及相关特点，选择相应的药物进行治疗。乳腺癌常用穿三甲、王不留行，肺癌常用桃仁、红花、丹参、 赤芍，食道癌常用莪术、三棱、红花，肝癌常用莪术、丹参、姜黄，大肠癌常用丹参、败酱草、大黄，子宫及卵巢肿瘤选用益母草、 月季花、 泽兰、 红花[20]。而辨证论治是指以四诊八纲为基础，综合各种患者临床症状确定脏腑虚实，邪正盛衰，从而制定某一阶段的治疗原则，并随病情的变化进一步改变。它强调治病求本，审证求因，注重内因作为主导。临证时注意气虚血瘀当益气活血，血虚血瘀当补血活血，血热瘀血当凉血化瘀，气滞血瘀当行气活血等。如食道癌患者胸前疼痛、吞咽困难，肌肤错甲、舌紫有瘀，脉细涩，表现为以血瘀症状为主，若体质尚佳可予以活血化瘀为主；而痰涎雍塞，苔白腻者则应以健脾燥湿化痰为主；病程日久，形体消瘦，语音低微，应以益气养阴扶正为主。除此辨证论治外再配以既符合证型又对食管癌有效的抗癌药物，辨证与辨病相结合才能发挥更好的疗效。

3.2 斟酌药物剂量 活血化瘀药物往往是抗肿瘤方药的组成之一，过量的使用活血药物反而会导致负面作用，破坏血管完整性，可能增加肿瘤转移机会。王科等[22]关于对丹参酮ⅡA 对鼠新生血管的实验研究表明：当丹参酮ⅡA的含药血清浓度小于50%时，抑制血管环新生血管水平与药物浓度成正比，且会逐渐降低血管环新生微血管密度，50%时效果最为显著，当含药血清大于50%时与对照组无明显差异。一般而言，我们使用活血化瘀药物时应用选取常规剂量，并根据患者“瘀”的情况选择合适的化瘀药物并加减用量。多种化瘀药物配伍使用、或有咯血、便血、尿血等情况时使用化瘀药物用量应适当减量，避免出血风险。当患者肿瘤增长迅速、或单纯中药治疗、瘀重体实时可适当加大化瘀药物的用量。

3.3 注重性能功效 活血化瘀药物使用时要注意药物的功效属性。从药性来说：药物有寒热温凉四气，又有酸苦甘辛咸五味，热者寒之，寒者热之，寒热错杂应当寒热并用，纠正寒热偏性。如活血止血药根据药性也分为寒性、温性药物，寒性偏用于实热出血，地榆苦酸，微寒，入肝大肠，对于肠癌湿热蕴结便脓血患者适宜，脘腹部疼痛寒证明显的癌症患者使用三七、五灵脂此类药性偏温的化瘀药物更为适宜。欲选用莪术及相关制剂就须知其性味辛苦温，功能行气破瘀，药性峻猛，适用于血瘀气结属实证患者，而气血亏损患者慎用或辩证相伍配合使用。从药物功效来说：活血化瘀药物数量庞多，其都有活血通脉、消除瘀滞等共性之外，每味药还兼具其他特有功效，例如行气、养血、止血、利水等；白细胞偏低时可选鸡血藤、补骨脂补血活血；疼痛较甚，痛有定处时可选用乳香、莪术、五灵脂；胀痛可选用延胡索、郁金；肠癌、肺癌肠燥便秘桃仁效果较佳，四肢麻木痹痛优选地龙、全蝎，癌性腹水可选用泽兰、益母草等。

3.4 分阶段运用 恶性肿瘤的治疗可分为围手术期、术后辅助放化疗期、随访观察期、晚期姑息治疗期[23]。手术前患者多毒瘀互结，治疗应当活血化瘀，清热解毒为主，手术后患者常气血双亏，或气虚血瘀，此时应以扶正为主，辅以少许活血化瘀药物；放化疗期间可适当选用有増敏减毒类活血化瘀类药物，实验表明川芎嗪在化疗期间配合使用可以一定程度上逆转多药耐药，减低化疗药物的细胞毒性[24]。临床研究表明活血化瘀药物外敷联合奥沙利铂使用，可降低周围神经毒性的发生[25]。肿瘤晚期患者因疾病迁延，正气大虚，应以扶正为主，在选用活血化瘀药物时应慎用破血逐瘀类药物。

3.5 慎用破血逐瘀药 破血逐瘀药效峻猛，其中虫类药物占比较大。叶天士云“考仲景于劳伤血痹诸法，每取虫蚁迅速飞走诸灵，俾飞者升，走者降，血无凝著，气可宣通”。因其走窜攻坚之性，破血逐瘀，消散癥积之力独胜，其虽对肿瘤有消坚止痛作用，但运用时得综合考虑，谨慎择药定量。特别是肝癌或肝转移瘤、咯血、便血等有出血倾向的肿瘤患者、肿瘤晚期患者更应慎用，不宜久用，否则虽可取效于一时，但预后多不良，一旦错用可能加速肿瘤侵袭和转移、或加重出血。

4 结 语

活血化瘀长期以来是中医治疗恶性肿瘤的重要手段之一，面对其存在的争议我们既不能“噎而不食”放弃活血化瘀药物使用，也不能弃之不理。对于活血化瘀的争议大多来源于单味药物及相关剂量的研究、破血逐瘀药物的不良反应等，中医治疗不单单只运用单味活血化瘀药物，多为立足整体，辨证施治，临床使用时不仅要辨病辨证相结合，还要注意活血化瘀药物配伍，取其相须，避其相恶，合理取量择药、重视药性、分阶段运用等，在科研实验中更加全面、完善的挖掘活血化瘀药物及其相关配伍的药理作用，使活血化瘀药物的使用能扬长避短，发挥更好的抗肿瘤转移作用。