贲门失驰缓症的诊断与治疗的进展及未来前景

杨 烁，徐洪雨

哈尔滨医科大学附属第一临床医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150000

贲门失弛缓症(achalasia, AC)是一种慢性特发性疾病，该病以食管体部正常蠕动消失及吞咽时下食管括约肌(lower esophageal sphincter, LES)松弛不良为特征，影响人类和所有种族，且无治愈性的治疗[1]。它是食管中罕见的主要运动功能障碍性疾病之一，其年发病率为(1.07～2.8)/100 000，男女无差异，且在所有年龄段中均可发生，主要集中在 30～60岁，但最近研究表明, 其发病率被严重低估[2]。在具有易感基因背景(HLA DQA1*0103、HLA DQB1*0603 alleles)的患者中，已经提出由病毒诱导的自身免疫感染，从而引发一系列事件，导致肌间神经丛抑制性神经元的选择性丧失，以致乙酰胆碱(Ach)/一氧化氮(NO)的产出失衡，使LES松弛不良[2-3]。AC的常见表现包括对液体和固体食物的渐进性吞咽困难、胸骨后疼痛和胃灼热以及体质量下降。此外，吞咽困难引起的食物反流可引起肺部并发症，如慢性咳嗽、夜发性窒息感和吸入性肺炎等，同时由于AC患者发病症状多不典型，故其确定诊断可能会延迟多年出现[4]。高分辨食管测压(high resolution manometry, HRM)的出现已经取代传统测压法，最新研究发现，HRM已经能够识别具有重要预后意义的AC亚型，对一些发病早期及临床表现不典型的患者，能够更早地确诊及指导治疗[5-6]。本文拟对AC的诊断与治疗的进展、未来前景及不同治疗方法的疗效对比作一概述。

1 诊断方法

传统上，AC是根据食管钡餐检查、内窥镜、食管测压进行诊断的。食管钡餐检查可能会发现AC患者食管的一些形态学改变，如会显示胃食管连接部(esophagogastric junction morphology, EGJ)经典的“鸟喙”外观等，钡剂通过EGJ处障碍，并伴有气液水平。此外，可以识别相关的病理改变，例如膈上憩室等。然而，约30%的患者在吞咽钡剂中未显示异常，特别在疾病的早期阶段。此外，一种简单的评估食管排空能力的检查是定时食管钡餐造影，其中患者检查过程中以直立姿势在1 min内饮用 200 ml 低密度钡剂，然后在 1 min、2 min和 5 min后进行正面 X 射线照射，通过测量食管中残留钡柱的高度来评估食管排空的程度。 定时食管钡餐造影最可靠的结果指标是钡柱在5 min时的高度，建议的临界阈值范围为2～5 cm，阳性定时钡餐造影是证明 EGJ 流出阻塞的强有力支持证据，而完全正常的测量结果使AC的诊断极不可能[7]。内窥镜检查是排除食管中或EGJ处肿瘤、炎症、狭窄和其他可能原因所必需的[8]，近一半的AC患者会有提示性发现，如食管扩张/固体和液体食物淤滞，以及内窥镜通过 EGJ 困难[9]，并且在这些情况下，除常规内窥镜检查外，计算机断层扫描(CT)或超声内镜(EUS)皆是实用的检查手段。AC诊断的金标准是HRM，其表现为LES的蠕动停止及松弛失败[10]。根据食管体收缩的 HRM 测压模式提出了一种新的分类—即所谓的芝加哥分类。 这种分类将AC分为3种亚型[11]。Ⅰ型(经典失弛缓症)食管蠕动显著减弱而食管内压不高；Ⅱ 型(变异型)食管蠕动消失及全食管压力明显升高，Ⅲ型(痉挛型)食管远端段剧烈失弛缓或≥20%的吞咽伴痉挛性收缩，可导致管腔梗阻[12]。最近的一项研究表明，患有Ⅲ型AC的患者通常在较短的时间内出现症状，经常出现胸痛，并且食管直径通常是正常的。此外，所有患有乙状结肠型的AC患者在芝加哥分类中大都是Ⅰ型AC[13]。另一种可以确定食管动态特征的诊断方法是内镜下功能性腔道成像探针(endolumenal functional lumen imaging probe,EndoFLIP) 技术，主要用于食管胃连接处，该装置由围绕具有阻抗电极导管的可扩张袋组成的装置构成，用于测量空腔器官及组织的横截面积和括约肌的张力功能[14]，EndoFLIP 装置相对于 HRM 的优势在于术中实时评价食管下端括约肌 LES 的扩张容量和直径，并且可以根据研究结果及时调整治疗方案。EndoFLIP 还可以使用新兴技术评估内窥镜检查期间的食管动力，称为 Panometry[15-16]。 该测量法涉及将EndoFLIP数据二次处理成食管区域直径变化与时间的地形图,对于HRM的补充具有重要意义。

2 治疗进展

从常规治疗到经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy, POEM)和EndoFLIP，经口内镜下肌切开术联合胃底折叠术(POEM+F)。

AC的病因及发病机制尚不明确，治疗方式既不能逆转也不能阻止LES肌间神经丛的神经变性[17]，所有治疗都是姑息性的，主要目的是通过给予能够诱导 LES 松弛的药物(肉毒杆菌毒素注射)或通过内窥镜(球囊扩张术或经口内镜下肌切开术机械破坏括约肌完整性来减轻 EGJ 的阻塞)或手术(LHM治疗)减轻患者症状并改善他们的生活质量。关于最佳治疗方案很大程度取决于患者年龄、症状轻重、合并症及AC的分型等[18]。

2.1 常规治疗AC最常用的药物治疗包括钙离子阻滞剂及硝酸酯类药物，其治疗目标是松弛平滑肌，降低LES压力，并提供症状缓解，然而，药物治疗通常具有有限且短暂的治疗效果，到目前为止最好的药物治疗的效果仍不能令人满意，在临床上影响有限，并存在相应不可忍受的不良反应，如头晕、头痛、下肢水肿等，因此这些疗法现在保留用于不能耐受侵入性治疗患者的短期治疗，或作为更明确治疗的桥接治疗[19]。

2.2 内镜下注射肉毒杆菌毒素(botulinum toxin,BTI)BTI治疗是一种可以缓解症状的方法，但疗效持续时间(通常持续6～9个月)往往短于其他内外科治疗[20]，在老年患者及LES压力不超过治疗前正常上限的患者中发现最高成功率[21]。与口服药物治疗一样，肉毒杆菌注射应该用于不能耐受侵入性方法治疗的患者，或作为更明确治疗的桥接治疗[19]。

2.3 内镜下球囊扩张术(pneumatic dilation,PD)PD被认为是5～10年期间最具成本效益的AC一线治疗，现多采用“分级”扩张的方法，从直径为30 mm的球囊开始，逐渐进展到35 mm及40 mm的球囊，已被证实更有效、更安全，导致的食管穿孔更少[19]。根据2012年美国胃肠病学会诊断和治疗AC的引用指南，对球囊直径为 30 mm、35 mm和 40 mm 的 PD 进行分级治疗，分别取得 74%、86%和 90%患者症状缓解，平均随访 18个月(1～72个月)[22]。在大多数中心机构中，球囊扩张术多采用 30 mm 进行两次治疗且间隔2～4周进行35 mm球囊扩张。球囊扩张术是一种有效的治疗方法，2年后成功率约为86%，5年后成功率约为85%，然而约25%的患者需要多次扩张治疗复发性的吞咽困难。球囊扩张术的长期预后与 LHM 的长期预后相当，主要并发症是 15%～35%的患者出现胃食管反流病，通过质子泵抑制剂通常可控制患者症状。报道的食管穿孔风险因素与术中球囊大小、操作医师经验水平及男性风险增加相关[23]。食管穿孔的保守治疗在大多数情况下具有良好的短期和长期预后。

2.4 Heller肌切开术Heller肌切开术治疗AC已有一百多年的历史。腹腔镜Heller术联合胃底折叠术是世界上许多医学中心机构治疗AC的首选方法。单独的 Heller 肌切开术似乎与AC患者的症状性酸反流有关，单独的胃底折叠术可能使患者容易发生术后吞咽困难，所以为预防术后胃食管反流症及吞咽困难的发生，首选的是腹腔镜Heller术联合部分胃底折叠术。在 LHM中常常进行两种类型的胃底折叠术：后 270°胃底折叠术(Toupet)和前 180°胃底折叠术(Dor)[24]。我们更倾向于使用前180°胃底折叠术(Dor)，因为它不需要后路解剖，且它覆盖了暴露的食管黏膜，也可以选择后270°胃底折叠术(Toupet)。 一项前瞻性研究表明，单独将肌切开术与肌切开术联合Dor胃底折叠术进行比较时，术后反流的发生率从48%降至 9%，Toupet胃底折叠术在控制反流方面似乎与Dor胃底折叠术一样有效[12]。 应该避免使用Nissen胃底折叠术(360°)，因为它更易引起术后反复发作的吞咽困难。AC经内外科治疗的临床成功被定义Eckardt评分≤3分，LHM 的临床成功结果在短期内超过 90%，5年后降至80%，手术安全，死亡率极低(不到1/1 000)[25]。一些外科医师选择机器人辅助的Heller肌切开术(RAHM)，术中及术后发生食管穿孔更少，安全性更高，缺点为费用较高。最终，如果所有治疗方式均不成功，可以考虑患有复发性、致残症状或严重并发症(如因AC引起的恶性肿瘤)的患者进行食管切除术。

2.5 POEM自2008年Inoue及其同事第一次在人体行POEM并获取成功后，越来越多的AC患者行POEM治疗。POEM用于AC的目的是通过内窥镜技术进行LES的肌切开术，其操作大体步骤为在食管近端切开食管黏膜；分离黏膜下层建立黏膜下隧道; 剥离并切开内环形肌; 金属钛夹封闭黏膜隧道口[26]。并且通过这种方式，POEM 可以实现比Heller肌切开术更长的肌切开术，所以其也可应用于所有类型食管运动障碍性疾病，包括晚期乙状结肠AC、弥漫性食管痉挛、手提式食管等。关于这项技术的大宗报道均已显示出良好的短期及中期结果，未发生严重的并发症；然而，长期随访结果，如并发症、复发率和术后 GERD等仍缺乏大宗报道，需要将POEM与其他治疗方式进行随机对照试验的比较[27-28]。因此，验证POEM的长期安全性和有效性可使其成为治疗AC的突破，这也可以通过长期前瞻性研究来实现。国外有文献报道POEM 后胃食管反流病的发生率为 20%～46%，LHM 联合Dor 胃底折叠术后与之相比所观察到的结果基本相似或略优于POEM。

2.5.1 EndoFLIP技术在POEM术中的应用：术中患者的食管胃连接处张力的动态信息可应用 EndoFLIP 技术来实时监测，可帮助操作医师判定LES是否进行了有效切开[29]。并且在POEM术中行EndoFLIP可以提供清晰可靠的LES扩张直径以及容量的确切数据，因此它是一种有意义的校准工具，用于确保术中足够的肌切开[29-30]。然而，EndoFLIP 的成熟性及实用性需要进一步的临床证据，目前这项技术尚处于起步阶段，无数据支持其在术中的使用。

2.5.2 POEM+F：自2008年POEM推出以来，已成为AC的一线微创内镜治疗。 然而，多项研究报道了 POEM 后显著的GERD发生率[31-32]。 为了克服这种潜在的不良事件，昭和大学Koto Toyosu医院进行了一项试验性研究，其中将内镜部分胃底折叠术添加到标准POEM 程序(POEM+F)中。该试验设计21例患者进行 POEM+F检查。 在完成肌切开术后，内窥镜从黏膜下隧道进入腹膜腔，通过使用Endoclip和Endoloop将食管胃壁上的前胃壁收回来产生部分机械屏障，POEM+F在所有病例中在技术上都是可行的，并创建了视觉上可识别的胃底折叠术，POEM+F后的临床过程安全，无立即或延迟的并发症发生。尽管需要更大的前瞻性研究来评估该技术的疗效，但POEM+F可能有助于缓解POEM术后GERD的发生率，并可作为腹腔Heller-Dor 手术的微创内镜替代方案，这是在人类中无腹腔镜辅助的最大的经自然腔道内镜手术病例[33]。

3 不同治疗方法比较

自引入 HRM 以来，AC可以按芝加哥分类细分为3种不同临床亚型，这使得临床医师能够根据AC的不同临床亚型选择不同的治疗。 Ⅰ型和Ⅱ型AC对POEM、LHM 和 PD的反应良好，而大多数研究表明，Ⅲ型AC对 POEM 或 LHM 的反应优于 PD[34]。 然而，Ⅲ型AC在食管中段和远端具有痉挛性收缩，这降低了LES 的压力以及受影响的痉挛段的压力，POEM比LHM可取得更高的成功率，因为可以获得食管体肌的整个长度，可以进行更长的肌切开术。此外，由于 POEM 仍在不断发展，并非所有医疗中心均具备经验丰富的内窥镜操作医师，LHM和PD仍是这些中心的一线治疗选择。BTI 治疗AC约一半的患者需要在 6～24个月的间隔内再次进行注射，多次注射可能在食管壁引起慢性炎症性纤维化反应，消除肌肉-黏膜下层平面并增加LHM 期间穿孔的风险[35]，因此现在保留用于不能耐受侵入性治疗患者的短期治疗，或作为更明确治疗的桥接治疗[19]。

4 未来前景

随着国内外对于AC的临床研究愈加增多，可以慢慢确定其治疗方法的未来发展方向。免疫调节药物可能作为AC的靶向治疗用于临床,而随着干细胞治疗的出现，理论上移植神经干细胞进行功能性治疗可能成为AC的一线治疗方案，未来的研究方向可能重点考虑干细胞治疗的潜力[36]。

在过去的几十年中，AC的诊断和治疗取得了突破性的进展，HRM能够识别具有重要预后意义的AC亚型，对一些发病早期及临床表现不典型的患者，能够更早的确诊及指导治疗。

自 2008年POEM推出以来，已成为治疗AC的一线微创内镜治疗手段, 而ENDOFLIP 或POEM+F等新技术的出现也给患者的诊断及治疗带来了帮助。