内镜黏膜下剥离术治疗早期胃癌的围手术期抗栓药物管理研究

邓庆铃， 于红刚

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病率及死亡率位居所有恶性肿瘤前列，严重威胁人类健康。早期胃癌是指起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，病灶局限且深度不超过黏膜下层，不论有无局部淋巴结转移。早期胃癌经手术或内镜正规治疗后患者5年生存率已超过90%[1]。考虑到胃根治性切除术对患者生活质量的影响，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是一种先进的消化道内镜微创治疗技术，因其创伤小、依从性高、整块切除率高、复发率低等优点，被广泛认为是治疗早期胃癌的一种首选方式[1]。然而，ESD术后不良并发症发生率较高，虽可在术前、术中使用预防性止血措施减少术后不良并发症的发生，但仍不能完全预防。术后出血一般为ESD整块切除病灶后所致的人工溃疡出现明显出血且需要再次行内镜下止血[2]，或血红蛋白与术前相比下降超过2 g/dl及出现呕血、黑便、便血、血流动力学恶化等症状。与胃ESD相关的术后出血是最常见的不良并发症，术后延迟出血率约为5%[3-4]。

近年来，随着人口老龄化进程逐渐加快，抗血栓药物的使用也在增加，越来越多的共病患者需要接受胃ESD治疗早期胃癌，而长期接受抗血栓药物治疗的患者具有潜在的消化道出血风险，有研究报道抗栓药物是ESD术后出血的危险因素[4]，临床上也多倾向在ESD围手术期停用抗栓药物，且认为中断时间更长会更好地预防术中或术后出血的发生，矛盾的是，中断抗血栓治疗会增加血栓栓塞风险甚至导致严重预后不良[5-6]。因此，4项主要的国际指南[7-9]包括美国胃肠道内镜学会(ASGE)、欧洲胃肠内镜学会(ESGE)、英国胃肠病学学会(BSGE)和日本胃肠内镜学会(JSGE)，均发布了消化道内镜围手术期抗栓药物管理的指南，以指导临床医师进行相关抗栓药物的调整。指南均将胃ESD列为高出血风险手术，但关于抗栓药物中断及恢复时间的推荐意见尚未达成统一共识，且相关支持研究数据仍不足，这对临床医师对此类患者的治疗和管理决策造成了困扰。基于此，本文将对胃ESD围手术期不同类型的抗栓药物管理作一概述，旨在进一步降低患者术后不良事件的发生率。

1 抗血小板药物

1.1 环氧酶抑制药临床上最常用的环氧酶抑制药是阿司匹林，主要通过对环氧合酶1的快速不可逆抑制，阻碍花生四烯酸向血栓素A2转换，从而发挥抗血小板效应。长期应用低剂量阿司匹林(low dose Aspirin，LDA)可显著降低患者再发主要心脑血管事件和病死率,虽然阿司匹林降低了心脑血管事件的发生率，但增加了消化道出血风险[10]。Cho等和Koh等的研究也表明，中断阿司匹林时间<7 d会增加ESD术后出血风险[11-12]，因此过去临床上多倾向于术前至少7 d中断抗血小板治疗以降低出血风险，然而中断LDA会增加心脑血管疾病复发的致命风险[13]。考虑到中断阿司匹林后发生血栓栓塞的严重性，指南推荐意见也在相应改变，现行指南[7-9]及最近的几项研究[14-15]均建议高风险血栓栓塞患者可在围手术期继续使用LDA。一项纳入700例患者的荟萃分析[16]显示，与中断阿司匹林治疗组相比，持续阿司匹林治疗组的ESD出血风险未显著增加，阿司匹林中断组发生9例血栓形成事件，而阿司匹林持续组未发生任何血栓形成事件。因此，对于高血栓栓塞风险患者，可选择在胃ESD围手术期继续使用LDA，而低风险栓塞患者，建议中断阿司匹林3～5 d。

1.2 P2Y12受体拮抗剂药临床上常用的P2Y12受体拮抗药主要是噻吩吡啶类药物，如氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷，用于治疗心肌缺血和预防心脑血管事件。氯吡格雷和普拉格雷均需通过肝脏代谢才能发挥作用，不可逆地与P2Y12受体结合，阻止血小板聚集。普拉格雷比氯吡格雷抗血小板作用更快更强，但大出血发生率明显增加[17]。替卡格雷因其本身及代谢产物均具有抗血小板作用，且直接作用于二磷酸腺苷(ADP)受体，起效更迅速且作用可逆，对血小板功能抑制作用优于噻吩吡啶[18]。单一阿司匹林的抗血小板作用不足以使急性冠腺综合征(ACS)患者获益，因此，双联抗血小板治疗(DAPT)已成为ACS患者的标准治疗[19]。

然而，与阿司匹林单药治疗相比，DAPT治疗患者的消化道出血风险增加约4倍[20]。此外，Gandhi等[21]的荟萃分析纳入了6 700多例患者，发现持续氯吡格雷组的术后延迟出血风险显著增加。另一项荟萃分析[22]也表明，氯吡格雷和氯吡格雷联合阿司匹林治疗增加了术后延迟出血风险。Sato等[23]的回顾性研究纳入了2 000多例胃ESD患者，发现DAPT显著增加术后出血风险(OR=10.325，95%CI：6.060～17.593，P<0.001)。Eisenberg等[6]的荟萃分析显示，对于药物洗脱支架的患者，短期内仅停用噻吩吡啶可能是相对安全的。指南[7-9]也建议在胃ESD术前中断噻吩吡啶5～7 d，对于血栓栓塞高风险患者可选择调整为持续LDA或推迟手术时间。

考虑到支持指南建议的研究多为观察性研究及专家意见，缺乏随机对照试验证实其安全性，且尚无研究显示其实际上降低了术后出血风险。Ono等[24]按照JSGE指南建议进行了一项多中心前瞻性研究，在ESD术前5～7 d中断噻吩吡啶，但由于连续出现7例术后大出血事件而提前终止研究。因此，Ono等[25]进行了另一项前瞻性研究，以评估围手术期持续噻吩吡啶行胃ESD的可行性，他们入选了10例支架植入术后患者，2例患者出现术后出血，但无需输血及内镜下止血，这表明不中断噻吩吡啶进行胃ESD仍有一定可行性。此外，Oh等[26]的回顾性研究纳入了215例患者，发现持续噻吩吡啶单药治疗患者ESD术后出血率远低于LDA单药治疗患者(3.6%vs12.8%)。Igarashi等[27]研究显示，持续噻吩吡啶组ESD术后出血率低于中断噻吩吡啶组(5.6%vs12.5%)，而持续LDA组和中断LDA组术后出血率分别为12.1%和11.1%，表明持续噻吩吡啶可能不会显著增加出血风险，并可能会降低血栓栓塞风险。以上研究结果显示，对于血栓栓塞高风险患者，可谨慎选择持续噻吩吡啶药物进行胃ESD，当然，需进一步大型前瞻性随机对照研究证实胃ESD围手术期持续噻吩吡啶药物的益处风险比。

2 口服抗凝药物

2.1 直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants,DOAC)DOAC是一种新型非维生素K拮抗类口服药，抗凝作用不依赖抗凝血酶，临床上应用的DOAC主要包括凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班和阿哌沙班)，起效快，半衰期较短，无需频繁监测凝血指标，已逐渐取代华法林成为一线预防栓塞的抗凝治疗药物[28]。然而，一项纳入71 683例患者的荟萃分析[29]比较了DOAC和华法林抗凝治疗的效果及安全性，发现接受DOAC抗凝治疗患者的卒中、颅内出血和死亡率显著降低，出血率与华法林相似，但胃肠道出血风险增加。与Holster等[30]的结论类似。相反，一项纳入46 163例患者的大型回顾性研究显示，达比加群组胃肠道出血率最高，利伐沙班组最低，但与华法林组相比，消化道出血风险差异无统计学意义[31]。此外，虽然接受DOAC或华法林治疗患者的消化内镜术后出血率显著高于非抗血栓治疗患者，但DOAC患者术后出血风险低于华法林或相似[32-33]。因此，现行指南[7-9]均建议，在高出血风险内镜术前短暂中断DOAC，对于血栓栓塞高风险患者建议行HBT，当术后确认止血后尽快恢复DOAC，但中断和恢复DOAC的最佳时机未达成共识。Radaelli等[34]进行了一项前瞻性队列研究，对BSGE/ESGE指南推荐意见的疗效及安全性进行了评估，发现术前中断时间短于指南推荐中断时间组的术后出血发生率增加(10.3%vs25%，P=0.07)，术后恢复时间早于指南推荐恢复时间组的术后延迟出血发生率也同样增加(14.4%vs6.6%，P=0.27)，而术前中断DOAC时间较长及延迟恢复未降低出血风险，与非肝素替代组相比，肝素替代组术后延迟出血风险明显增加(26.6%vs5.9%，P=0.017)，显示了HBT替代DOAC的不安全性。因此，对于血栓栓塞高风险的患者，建议在胃ESD术前中断DOAC至少48 h，暂不考虑行HBT替代DOAC抗凝治疗，重启DOAC时机可考虑在术后72 h恢复。由于目前关于胃ESD围手术期接受DOAC抗凝治疗患者的多中心随机对照研究仍较少，未来需进一步研究评估最佳中断和恢复时机以降低术后并发症风险。

2.2 香豆素类药物华法林是香豆素类抗凝药物中最常用的一种，主要抑制维生素K参与的凝血因子在肝脏的合成，是临床上防治心脑血管血栓栓塞事件最常用的口服传统抗凝药物之一。华法林抗凝作用需待体内活性凝血因子消耗后才有效，需频繁监测国际标准化比值，起效慢，半衰期较长，且抗凝作用可被许多食物和药物影响，安全性较差[35]。出血是华法林抗凝治疗最常见的并发症[36]，而且显著增加了术后出血风险[37]，然而中断华法林会增加血栓栓塞风险，且血栓栓塞所致的预后不良较术后出血更严重[38]。过去，认为围手术期肝素桥接治疗(heparin bridge therapy，HBT)可以降低血栓栓塞风险以抵消术后高出血风险[39]。指南[7,9]也建议应在高出血风险术前中断华法林3～5 d，具有高血栓栓塞风险的患者可使用HBT替代华法林抗凝。但内镜围手术期HBT替代华法林的疗效和安全性尚不明确。Douketis等[40]的一项双盲随机对照研究入选了1 884例接受华法林治疗的房颤患者，对比中断华法林后接受HBT组与未接受HBT组的术后栓塞出血风险，结果显示，两组患者的血栓栓塞发生率相似(0.4%vs0.3%)，接受HBT组的出血发生率显著增加(3.2%vs1.3%，P=0.005)。同样，Furuhata等[41]和Dong等[15]对接受抗栓治疗患者ESD术后出血及血栓栓塞风险的研究均显示，HBT组患者术后出血风险进一步增加，而血栓栓塞风险并未降低。这表明对于胃ESD围手术期患者，应谨慎使用HBT替代华法林。

近年来，虽然有荟萃分析显示接受DOAC治疗患者的非手术相关出血风险高于华法林患者[30]，但Nagata等[32]进行了一项大型回顾性研究，评估了接受华法林或DOAC治疗两组患者的胃肠内镜术后出血或血栓栓塞风险，结果显示华法林组术后出血率显著高于DOAC组(12.0%vs9.9%;P=0.002)。Senoo等[42]的荟萃分析也表明DOAC比华法林能更有效预防血栓栓塞，且胃肠道出血风险更低。Nazha等[43]的回顾性研究显示，在围手术期不中断抗凝治疗的情况下，DOAC组与华法林组的非瓣膜性房颤患者血栓栓塞发生率差异无统计学意义(合并风险0.6%vs1.1%，RR=0.70，95%CI： 0.41～1.18)，大出血发生率显著降低(合并风险2.0%vs3.3%，RR=0.62，95%CI：0.47～0.82)。Yoshio等[44]研究了不同类型DOAC对胃ESD术后出血的影响，发现利伐沙班组术后出血率显著高于达比加群组。Douketis等[45]研究也显示，利伐沙班组与阿哌沙班组的术后出血率相似，但均高于达比加群组。Pollack等[46]和Van der Wall等[47]的多中心前瞻性研究均表明在胃肠道出血的紧急情况下，达比加群逆转剂(依达鲁单抗)可迅速安全地逆转达比加群的抗凝血作用。因此，在胃ESD围手术期，对于高血栓栓塞风险患者，可据患者个体情况考虑达比加群替代华法林，但需进一步相关研究评估其安全性。

3 讨论

综上所述，胃癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，早期发现、早期治疗对患者预后极为重要。然而，对于接受抗栓药物患者的胃ESD围手术期抗血栓药物的管理是非常复杂的，给临床医师带来了巨大挑战。长期口服抗血栓药物在预防血栓栓塞事件的同时也增加了围手术期出血风险，虽然指南提供了相关意见，但关于胃ESD围手术期抗血栓治疗的大型随机对照研究仍明显不足。在胃ESD围术期，消化内镜医师需与心内科医师商讨，认真对该类患者进行出血和血栓栓塞的危险分层，个体化评估接受抗栓治疗患者的风险效益比，以制定最佳抗栓管理方案降低ESD术后不良并发症发生率。