新型冠状病毒肺炎药物预防、诊断、治疗与出院管理临床实践指南：证据评价（一）

李明珍，许霞美，何韶华，沈美华，靳英辉,4*，谭力铭

1.怀化市第二人民医院精准医学中心（湖南怀化 418000）

2.怀化市第二人民医院重症医学科（湖南怀化 418000）

3.怀化市第二人民医院呼吸内科（湖南怀化 418000）

4.武汉大学中南医院循证与转化医学中心（武汉 430071）

5.怀化市第二人民医院临床药学部（湖南怀化 418000）

自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（Corona virus disease 2019，COVID-19）迅速威胁全人类健康，已成为全球性重大的公共卫生事件[1]。截至2020年10月31日，全球已向WHO报告45 140 131例COVID-19确诊病例，其中死亡病例1 182 747例[2]。在COVID-19疫情爆发早期，本研究团队根据WHO的快速建议指南手册[3]基于间接证据发布了COVID-19诊断与治疗的快速建议指南[4]。疫情爆发后国内外针对COVID-19的大量临床研究陆续发表，为COVID-19的临床实践管理提供了直接研究证据。这些证据推动我们更新COVID-19药物预防、诊断、治疗与出院管理临床实践指南（以下简称指南）[5]。本文对指南纳入的COVID-19治疗方面的系统评价进行再评价，旨在全面评估COVID-19治疗相关系统评价的可靠性，以期为COVID-19后续指南的制作及更新提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型为系统评价/Meta分析；②研究对象为确诊COVID-19的成人患者,其性别、种族、严重程度等均不限；③干预措施为对COVID-19患者实施治疗，治疗方式不限；④结局指标：关键指标为死亡率、危重转化率、重症监护室的入住率或入住时间以及序贯器官衰竭估计评分。重要指标为氧合指数/氧合血红蛋白饱和度、SARSCoV-2 RT-PCR检测阳性转阴性时间/比率、肺部影像学改善或病变吸收时间/比率、临床改善时间、临床治愈时间/比率、肺炎严重程度指数、体温/体温恢复正常的时间、住院时间、机械通气的发生率/时间以及病毒载量。

1.1.2 排除标准

①重复发表的研究(保留信息最全面或最新的研究)；②无法获取全文；③无法提取数据；④非中英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中国知网和万方数据库，补充检索部分感染或呼吸相关的重要医学期刊（新英格兰、柳叶刀、JAMA杂志等）、预印本平台（bioRxiv、chemRxiv、中国科学院科技论文预发布平台等）和临床试验注册中心（中国临床试验注册中心、欧盟临床试验注册中心、国际临床试验注册中心）收集新型冠状病毒肺炎治疗相关系统评价/Meta分析。检索时间为2019年12月1日至2020年7月8日。此外，追溯纳入文献的参考文献作为补充检索。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括新型冠状病毒、新型肺炎、系统评价、Meta分析等。英文检索词包括 COVID-19、SARS- CoV-2、systematic review、Meta analysis等。以PubMed检索COVID-19免疫疗法为例，见框1。其余部分的检索策略详见已发表的英文版指南[6]。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或由第三方解决。筛选文献时首先阅读文题与摘要，在排除明显不相关的文献后，通过进一步阅读全文，确定是否最终纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括原始研究数量、纳入研究类型、样本量、主要结论等；②质量评价的相关要素，如质量评价工具的选择。

框1 PubMed检索策略Box 1.PubMed search strategy

1.4 方法学质量评价方法

采用AMSTAR 2[7]评价系统评价/Meta分析的方法学质量。AMSTAR 2包括16个条目，从选题、研究设计、数据提取等过程进行全面评价，且具有较好的评价者间一致性和实用性[8]。考虑COVID-19类文献发表具有时效性且研究时间有限，本研究将关键条目调整为4个条目，分别为条目1、4、9和11。各条目评价结果为“是”、“部分是”、“否”三个答案。每个研究依据评价的总体质量进行质量分级，依次划分为高、中、低、极低4个等级[8]。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征

纳入6篇系统评价/Meta分析，其纳入原始研究的类型为RCT、队列研究、病例系列、NRSI、非对照NRSI。研究主题涉及药物治疗、免疫治疗。偏倚风险评价工具主要为Cochrane偏倚风险评估工具、NOS、ROBINS-I、ROB2.0。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 AMSTAR 2评价结果

纳入6篇系统评价/Meta分析，AMSTAR 2评价结果显示1篇研究方法学质量为高，3篇为中等，1篇为低，1篇为极低。针对具体条目：纳入研究中仅2篇提前注册前期方案，提供了注册号；仅1篇解释纳入研究类型的原因；2篇检索过程不规范，文中未提及是否采用双人重复式文献选择；1篇数据提取不规范，文中未提及是否为双人重复式数据提取；4篇仅在文献筛选流程图中简略概述排除原因，但未列出具体的排除文献清单；1篇未使用质量评价工具评价原始文献；仅1篇Cochrane系统评价报道了纳入研究的资助来源，其余文献均未提及纳入研究是否有资助来源；3篇在讨论每个研究结果时未考虑纳入研究的偏倚风险；3篇未对异质性进行合理的解释；3篇未对发表偏倚进行充分调查；1篇未报告是否存在潜在的利益冲突。具体评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征Table 1.Basic characteristics of the included studies

3 讨论

目前，COVID-19发病机制尚未完全明了，尚无特效疗法及特效药物[15]。全球各国家、各地区的科学工作者也一直致力于COVID-19治疗的研究，陆续有临床研究发表。同时，清楚的介绍和解释研究结果，并适当的向临床医生、公众及政策制定者传达研究结果也至关重要[16]。本文纳入了研究团队制作指南中的6篇系统评价/Meta分析，其中4篇为药物治疗、2篇为免疫治疗。

纳入研究的4篇药物治疗中， 1篇为糖皮质激素治疗、3篇为抗病毒治疗。目前，国内外对药物治疗COVID-19相继开展了多项临床试验，研究多集中于瑞德西韦、阿比多尔、干扰素、羟氯喹等[17-19]，其中争议较大的为瑞德西韦、羟氯喹。本文纳入的证据表明，氯喹或羟氯喹并不能改善COVID-19的临床结局[9,11]，这与指南推荐意见一致[5]。本文纳入的证据认为瑞德西韦治疗COVID-19患者可能是有效和安全的，大部分益处发生在治疗开始的前14天[10]，指南推荐意见为弱推荐。指南提出由于瑞德西韦治疗效果的不一致性和研究的局限性，对证据级别进行降级（详细内容见英文版指南的证据总结表）。尽管瑞德西韦对COVID-19患者生存率的影响尚不清楚，考虑后续的研究结果可能为这种治疗提供有力的证据，因此指南推荐建议为弱推荐[5]。指南发布后，10月8日Beigel等[20]在新英格兰杂志发表了瑞德西韦治疗COVID-19的最终报告，结果显示在第15天，瑞德西韦组的死亡率为6.7%，安慰剂组的死亡率为11.9%，研究认为瑞德西韦组患者比安慰剂组患者更有可能在第15天获得临床改善。National Institute of Health于今年10月发布的指南中提出根据COVID-19患者的不同临床分型给予不同的推荐意见[21]。10月22日，瑞德西韦获美国食品药品管理局正式授权，成为美国首个获批的新冠治疗药物[22]。系统评价基于证据认为使用地塞米松可能有效降低重症COVID-19的死亡率[13]。在此证据中，纳入的大多数队列研究的样本量较小，且研究结果具有不一致性，难以推断皮质类固醇的确切保护作用，但考虑其中一项多中心、大样本的RECOVERY试验仍清楚地证实了糖皮质激素治疗在降低重症患者死亡率方面的有效性，因此指南建议当重型或危重型的COVID-19患者出现病情急剧恶化时，可考虑使用小剂量、短疗程的糖皮质激素治疗[5]。这与我国国家卫生健康委员会最新版诊疗方案的推荐意见一致[23]。

表2 AMSTAR2工具评价结果Table 2.Evaluation results of AMSTAR2 tool

在免疫治疗方面，系统评价结论为在标准化治疗中添加托珠单抗可能降低重症COVID-19的死亡率[12]。但考虑此证据纳入的原始研究中有重要的混杂因素及显著的异质性，因此给予降级处理，故认为没有足够的证据支持或反对使用白细胞介素-6抑制剂[5]。一项Cochrane系统评价的证据指出对使用恢复期血浆治疗COVID-19患者的安全性和有效性持不确定的态度[14]，指南对此持相同的意见[5]。

综上所述，虽然指南基于系统评价的相关证据对COVID-19患者的治疗给出了推荐意见，但部分结论尚不能确定，仍需大样本、长期随访的高质量研究来证实。

本文纳入的系统评价/Meta分析尚存在一些不足：①短时间内爆发COVID-19疫情，疾病本身具有不确定性，且研究时间有限，原始研究质量良莠不齐，可能对合并的研究结果产生影响，降低其真实性和可靠性；②部分系统评价的报告不全面、不完整，其方法学的严格性和科学性均未描述，导致对结果的分析产生困难；③前期的研究设计方案存在缺陷：纳入的系统评价中仅2篇提前制定前期研究方案，提供了注册号；④文献筛选过程欠严谨：2篇系统评价未进行双人筛选文献，4篇文献只在文献筛选流程图中简略概述排除原因，但未列出具体的排除文献清单；⑤不恰当的合并研究方法：在进行Meta分析时，异质性分析只进行统计学异质性分析，多数未对异质性产生的原因进行亚组分析或解释,且未评估发表偏倚，可能对研究结果的真实性产生影响；⑥对相关资助来源的报告存在缺陷：本文纳入的文献中5篇均未提及纳入研究是否有资助来源，可能潜在影响结果的客观性。⑦由于语言限制，本文仅纳入中英文文献，可能对结果产生影响。

4 结语

充分认识COVID-19患者病情的演变规律，提早预警，识别重症患者，给予恰当的治疗，对有效提高治愈率、降低病死率具有重大意义。COVID-19对全球公共卫生和人类健康影响广泛，目前仍为国际研究热点。研究者在今后的研究中应注重研究方案的设计、注册及实施，降低本文中提及的问题，从而形成高质量的证据资源，为COVID-19临床实践指南的构建提供可靠的证据支持。指南检索日期截至2020年7月8日，后续证据的更新可能会影响结果。本文为指南纳入证据评价的第一篇，后续会呈现诊断性研究、非随机干预性研究的证据评价。