头颈癌患者颌骨放射性骨坏死的预防和管理：最佳证据总结

施郁洁，高 岭，胡传宇，李 霞，李俊颖，刘 锐，谢 尚，杨辉俊，阎转君0，钟 凡，张继斌，邵 军,*

1.暨南大学口腔医学院（广州 510632）

2.青岛大学附属医院口腔颌面外科（山东青岛 266000）

3.华中科技大学同济医学院附属同济医院口腔颌面外科（武汉 430030）

4.佛山科学技术学院口腔医学院（广东佛山 528225）

5.佛山市口腔医院口腔黏膜科（广东佛山 528000）

6.美国密歇根大学牙学院牙周科（美国密歇根州安娜堡 48109）

7.陆军军医大学大坪医院口腔科（重庆 400042）

8.北京大学口腔医院口腔颌面外科（北京 100081）

9.北京大学深圳医院口腔医学中心口腔颌面外科（广东深圳 518036）

10.青海大学附属医院口腔修复科（西宁 810001）

11.广州市第八人民医院口腔科（广州 510060）

12.广州市番禺区中心医院口腔科（广州 511400）

13.广州市中西医结合医院口腔中心（广州 510800）

头颈癌（Head and Neck Cancer, HNC）患者常采用放射治疗作为主要的或辅助性治疗方式，然而放疗也常常伴随着照射区软硬组织的毒性反应，其中放射性骨坏死（Osteoradionecrosis, ORN）是一种严重的并发症[1-2]。近年来的研究显示，头颈癌放疗后 ORN的发病率为 4.6%～7.7%[3-6]。ORN的临床可表现为疼痛、张口受限、吞咽困难、骨暴露、软组织瘘管、长期溢脓、死骨形成、甚至是病理性骨折[7]，上述症状可进一步导致头颈癌幸存者营养不良、出血、依赖鸦片制剂、容貌外形损毁等[8]。此外，ORN病程发展缓慢，往往在治疗后数月到数年出现症状并进行性加重，这在很大程度上降低了头颈癌幸存者的生存质量，同时也增加了经济负担[9]。

关于ORN的发病机制目前尚不明确，其中最经典的假设为“三低”学说，即放疗引起辐射区域组织低氧、低细胞和低血管密度。Delanian等[10]则于2004年提出“放疗诱导纤维萎缩”（Radiation-induced fibroatrophic process, RIF）的假设。ORN的治疗大体上可分为非手术治疗和手术治疗两大类。其中非手术治疗包括局部应用生理盐水、双氧水或氯己定进行冲洗；使用抗菌药物、止痛药物；基于“三低”学说提出的高压氧治疗；基于RIF理论的抗纤维化治疗，如使用己酮可可碱联合维生素E等；超声波治疗；细胞生长因子治疗和中医中药治疗等。手术治疗则包括病灶刮除术、死骨切除术以及死骨切除术后血管组织瓣修复等。

尽管自1922年Regaud[11]提出“放射性骨坏死”这一概念以来，有关ORN的研究日益增多，但迄今为止，国内外对ORN的预防和诊疗尚缺乏公认的标准，尚无专门针对ORN预防和管理的指南，本研究旨在通过系统检索有关头颈癌患者放射性骨坏死预防和管理方面的文献，汇总当前最佳证据，为临床实践提供参考。

1 方法

1.1 检索策略

以“头颈癌OR头颈部肿瘤OR头颈部癌OR头部癌症OR颈癌OR颈肿瘤OR气管消化道上部肿瘤OR头颈部肿瘤OR口腔癌OR口腔肿瘤OR面部肿瘤OR气管肿瘤OR口咽肿瘤OR鼻咽肿瘤OR咽肿瘤OR喉肿瘤OR食管肿瘤OR甲状腺肿瘤 OR甲状旁腺肿瘤,颌骨放射性骨坏死OR放射性骨坏死OR颌骨放射性骨髓炎OR放射性颌骨骨髓炎OR放射性骨髓炎”为中文关键词，以“head and neck OR upper aerodigestive tract OR UADT OR esophageal OR otorhinolaryngologic OR nasopharyngeal OR oropharyngeal OR pharynx OR larynx OR parathyroid OR thyroid OR tracheal OR oral OR mouth OR facial，neoplas* OR cancer OR tumor OR carcinoma OR maglinan*，osteoradionecrosis OR osteoradionecrosis OR radiation osteomyelitis OR osteomyelitides OR ORN”为英文关键词。计算机检索 PubMed、Web of science、Cochrane Library、CINAHL、中国知网（China National Knowledge Infrastructure，C N K I）、中国生物医学文献数据库（Chinese BioMedical Literature Database，CBM）、万方（Wanfang Data）、维普（VIP Database for Chinese Technical Periodicals，VIP），指南数据库平台及相关专业学会组织信息见表1。检索时间为建库至 2020年6月18日。中英文数据库检索策略举例见框1-4。

表1 指南数据库与相关专业学会组织网址Table 1.Guideline databases and relevant professional institutes

1.2 文献纳入标准和排除标准

纳入标准：①研究内容涉及头颈癌患者放射性骨坏死的预防或管理；②文献类型为公开发表的指南、专家共识及系统评价，其中纳入的指南应符合以下特点：由特定领域的专业组织制定，经系统检索文献证据并对证据水平和推荐强度进行分级或推荐意见基于专家共识；③发表语言仅限于中英文；④指南、系统评价的最新版本。

排除标准：①重复发表；②无法获取全文；③方法学质量较低；④会议摘要；⑤已在指南数据库平台或专业学会组织官网撤销的指南；⑥文中内容有提及颌骨放射性骨坏死但未形成明确的有关预防或管理方面的推荐意见。

1.3 文献质量评价标准

1.3.1 指南的质量评价

采用AGREE（Appraisal of Guidelines,Research and Evaluation）协作网发布的指南研究与评价工具——AGREE Ⅱ[12-13]进行指南质量评价，该工具涵盖 6 个领域（范围和目的、参与人员、严谨性、清晰性、应用性和独立性），共23个条目[14]。每个条目用 1-7 分表示是否符合要求，符合程度越高则得分越高，完全符合 7 分，完全不符合1 分，不完全符合则为2～6分。每个领域得分等于该领域中每一个条目分数的总和，并标准化为该领域可能的最高分数的百分比，即标准化百分比=（实际得分-最小可能得分）/（最大可能得分-最小可能得分）×100%。得分越高则指南的整体质量越高。当6个领域的得分均≥60%，推荐等级为A级；当存在得分＜60%的领域，但至少有3个领域≥30%时，推荐等级为B级；当至少有3个领域的得分＜30%时，推荐等级为C级。

框1 PubMed检索策略Frame 1.PubMed search strategy

框2 Cochrane Library检索策略Frame 2.Cochrane Library search strategy

框3 CNKI检索策略Frame 3.CNKI search strategy

框4 CBM检索策略Frame 4.CBM search strategy

1.3.2 专家共识的质量评价

采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心（2016）的工具进行评价[15]，共 6 个项目。每个项目分别以“是”“否”“不清楚”“不适用”进行评价。

1.3.3 系统评价的质量评价

采用系统评价方法学质量评价工具（Assessment of Multiple Systematic Reviews 2，AMSTAR 2）[16-17]。该工具共 16 个条目，其中有 7 个关键条目，分别为条目 2、4、7、9、10、11、13 和 15，其余为非关键条目，每个条目以“是”“部分是”“否”进行评价，其中条目11、12、15的评价选项还包括“未进行Meta分析”，系统评价的整体方法学质量分为高、中、低和极低。

1.3.4 证据体质量评价

采用 GRADE 系统[18]对系统评价中的结局指标进行质量评价，当纳入的是无严重缺陷的随机对照实验（Randomized controlled trial,RCT），初始证据质量为高质量，然后分别从研究的局限性、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚 5 个方面进行降级[19]。当系统评价纳入的研究为观察性研究时，初始证据质量为低质量，但也可根据效应量大、可能的混杂因素会改变疗效、剂量-效应关系进行升级[20]。证据质量评价结果分为高、中、低、极低4个等级[21]，高级证据——我们对估计值接近真实值非常有信心；中级证据——我们对估计值有一定的信心：真实值很可能与估计值接近，但也有可能是完全不同的；低级证据——我们对估计值的信心是有限的：真实值可能与估计值有本质上的不同；极低级证据——我们对估计值几乎没有信心：真实值很可能与估计值有本质上的不同。

1.4 文献检索与筛选

由两名研究者独立检索数据库、指南数据库平台及相关专业学会组织，按照文献的纳入及排除标准进行独立筛选，当意见不一致时通过协商解决或由第3名研究者裁定。

1.5 文献质量评价过程

文献经筛选后由2名研究者独立使用上述相应的工具进行评价，当意见不一致时相互讨论协商，若仍存在分歧则咨询第3名研究者以达成共识。

1.6 证据汇总

对最终纳入的文献用内容分析法提取和整合证据，其中包括研究者、发表年份、证据类型、证据来源、推荐意见或证据内容。

2 结果

2.1 文献筛选流程

在检索相关数据库、指南平台、专业学会网站后，共获得4 275篇文献，排除重复文献1 213篇后，根据纳入和排除标准，最终纳入11篇文献，其中包括6篇指南[22-27]，3篇专家共识[28-30]，2篇系统评价[31-32]。筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的一般情况

一般情况包括发表年份、证据来源、证据类型、题名、国家来源等，具体见表2。

2.3 文献质量评价结果

2.3.1 指南的质量评价结果

本研究共纳入6篇指南，评价结果见表3。在“范围和目的”领域，各指南标准化百分比均大于80%，表明纳入的指南均较明确的描述了总目的、涵盖的卫生问题及适用人群。在“参与人员”、“清晰性”领域的得分均＞55%，在“制定的严谨性”领域各指南得分均＞65%，而在“应用性”领域波动范围较大，标准化百分比为25%～91.67%。4篇指南的推荐级别为A级，2篇指南的推荐级别为B级。

2.3.2 专家共识质量评价结果

本研究纳入了3篇专家共识，其中两篇专家共识[28,30]采用德尔菲法评价法形成共识意见，而另一篇专家共识[29]未具体描述形成共识意见的方法，因而条目4评价为“不清楚”。各条目具体评价结果见表4。

2.3.3 系统评价质量评价结果

本研究纳入2篇系统评价，整体质量高，其方法学质量评价结果见表5。

2.3.4 系统评价证据体质量评价结果

本研究纳入2篇系统评价，所涉及的研究比较了在拔牙窝中放入含富血小板血浆纤维素泡沫与仅放入纤维素泡沫相比、氟凝胶（450 ppm）与高浓度含氟牙膏（1 350 ppm）相比、高压氧（Hyperbaric oxygen, HBO）治疗ORN与标准治疗方案相比、拔牙后使用HBO治疗与使用青霉素G相比、牙种植术前HBO治疗联合围术期使用抗生素治疗与单纯使用抗生素治疗相比在放射性骨坏死的预防和治疗中的作用，关注的结局指标包括ORN的发生率、使用富血小板血浆、氟凝胶和HBO治疗后的不良反应、骨坏死黏膜覆盖情况、创面愈合情况等指标。表6列出了各结局指标的证据体质量。

图1 文献筛选流程图Figure 1.Flow diagram of literature selection and identification

2.4 证据汇总及描述

2.4.1 指南或专家共识推荐意见汇总

因纳入文献所用的证据质量评价系统不一致，故本研究保留原来的证据等级并标明证据来源。指南和专家共识推荐意见见表7-12。

2.4.2 系统评价证据总结

2.4.2.1 HBO与标准治疗方案治疗ORN比较

证据摘要：与使用标准治疗方案相比，使用HBO治疗后完整的粘膜覆盖的可能性增加了30%。在治疗ORN的复杂头颈部手术后使用标准治疗方案后伤口裂开的风险是使用HBO治疗后的4.23倍[31]。

证据描述：与使用标准治疗方案相比，对完整粘膜覆盖率的影响差异具有统计学意义[n=246, RR=1.30, 95%CI（1.09，1.55）,P= 0.003]。在治疗ORN的复杂头颈部手术后使用高压氧治疗相较于使用标准治疗方案伤口裂开风险方面存在明显的差异[n=264,RR=4.23, 95%CI（1.06，16.83）, P=0.04]。

2.4.2.2 拔牙后使用含富血小板血浆的纤维素泡沫与仅使用纤维素泡沫比较

证据摘要：拔牙后使用富含血小板血浆的纤维素泡沫与单纯使用纤维素相比，在ORN发生风险和拔牙后的平均疼痛评分方面没有显著差异[31]。

证据描述： 拔牙后使用富含血小板血浆的纤维素泡沫或单纯使用纤维素泡沫，两种干预措施在ORN发生风险和拔牙后的平均疼痛评分方面的差异均无统计学意义[n=44, OR=3.32, 95%CI（0.58，19.09）， P= 0.18; n=44, P=0.09]。

2.4.2.3 氟凝胶（450 ppm）与高浓度含氟牙膏（1350 ppm）比较

证据摘要：在ORN预防方面，使用氟凝胶（450 ppm）与使用高浓度含氟牙膏（1350 ppm）预防ORN相比较，两种干预措施在ORN发生风险和拔牙后不良事件发生风险方面没有显著差异[32]。

表3 纳入指南的质量评价结果Table 3.Quality of guidelines included

表4 纳入专家共识的质量评价结果Table 4.Quality of expert consensus included

表5 纳入系统评价的AMSTAR 2量表评价结果Table 5.The results of AMSTAR 2 of systematic review included

证据描述：使用氟凝胶（450 ppm）预防ORN与使用高浓度含氟牙膏（1350 ppm）预防ORN相比较，经过12～36个月的随访，两组人群均未发生ORN（n= 220），也未报道任何的不良事件（n= 220）。

2.4.2.4 HBO 与 围术期使用抗生素比较

证据摘要：使用HBO的ORN发生风险是牙拔除术围术期使用抗生素的0.18倍，两种干预措施在ORN发生风险方面存在显著差异，而在拔牙后不良事件发生风险方面没有显著差异[32]。

证据描述：使用HBO与牙拔除术围术期使用抗生素相比，拔牙后ORN发生风险有显著的统计学差异[n= 74, RR=0.18, 95%CI（0.43，0.76）, P = 0.01]，未报道任何的不良事件（n= 74）。

2.4.2.5 HBO联合围术期使用抗生素与单纯使用抗生素

证据描述：使用HBO联合围术期使用抗生素与单纯使用抗生素相比，在牙种植术后ORN发生风险与不良事件发生风险方面没有显著差异[32]。

表6 系统评价GRADE分级结果Table 6.The results of GRADE of systematic review included

证据摘要：使用HBO联合围术期使用抗生素与单纯使用抗生素相比，牙种植术后ORN发生风险的差异无统计学意义[n= 26,RR=3.00, 95%CI（0.14，65.16）, P ＞ 0.05]，未报道与HBO治疗相关的严重不良事件（n=26）。

表7 ORN的危险因素Table 7.The risk factor of ORN

表8 放疗前ORN的预防Table 8.ORN prevention before radiotherapy

表9 放疗中ORN的预防Table 9.Prevention of ORN in radiotherapy

表10 放疗后ORN的预防Table 10.The prevention or ORN after radiotherapy

表11 ORN的管理Table 11.The management of ORN

表12 下颌骨ORN 的临床BS 分类、分期及治疗方案[29]Table 12.The clinical BS classification, stages and treatment protocol of mandibular ORN

3 结语

本研究汇总了有关头颈癌患者ORN预防和管理方面的推荐内容。根据现有的证据分别对ORN的危险因素，头颈癌患者放疗前、放疗中、放疗后ORN的预防以及ORN发生后的管理这5个方面给与相应的建议。推荐内容涉及可能引起ORN的患者因素、肿瘤因素和放疗相关因素；头颈癌的外科预防；放疗前的口腔卫生教育；放疗前的牙科检查和处理；放疗中的口腔和牙科监测；放疗时的注意事项；放疗后的口腔和牙齿监测以及龋病和牙周病的预防；放疗后拔牙注意事项；影像学检查；ORN的治疗及治疗后的疗效评价等方面。

关于ORN的分类和分期目前仍无统一标准，1993年Marx等[33]根据患者对HBO治疗的反应将ORN分为Ⅰ～Ⅲ期；2014年，Lyons等[34]基于抗纤维化治疗提出了新的分类；本研究提取的关于ORN分类分期的最佳证据来自2015年He等[35]提出的BS分类、分期，2017年，该系统经国内放射性骨坏死研究领域的专家充分讨论后形成了共识性意见。BS分类分期系统通过临床表现结合影像学表现，兼顾软、硬组织损伤来描述下颌骨ORN的严重程度，并根据相应的分期提供了相应治疗方案。

根据所获得的证据，在放疗前应尽量消除口腔内可能的感染源，积极治疗可以保留的牙齿，无法保留的牙齿应及时拔除；放疗中注意隔离保护，放疗方式尽量选择IMRT，在不影响肿瘤控制的情况下尽量降低辐射剂量（不超过60～70 Gy）；放疗后密切随访监测，如必须进行拔牙或手术时应尽量减少创伤，术前术后进行预防性抗感染治疗，应用抗生素治疗ORN前推荐进行分泌物培养联合药敏试验。关于如何使用HBO来预防或治疗ORN目前仍无统一的意见，在Bennett等[31]的系统评价中，尽管有中等质量的证据表明使用HBO治疗后完整黏膜覆盖率增加了30%，促进伤口愈合的可能性是使用标准方案治疗的4.23倍，但该研究纳入的原始文献数量较少并且存在样本量不足等局限性，仍需要大量高质量、大样本的研究来探究HBO的疗效，基于现有指南和专家共识中的证据，不推荐单独或常规使用HBO来预防或治疗ORN。

总的来说，本研究纳入的文献方法学质量整体水平较高，但值得注意的是，本研究中纳入的证据内容大多来自于较低水平的证据或是基于专家共识，证据内容质量存在一定局限性。此外，系统评价来源的证据体因受原始研究局限性与样本量不足的影响，证据体大多为“极低”质量。因此，本研究汇总的推荐意见可能存在一定偏倚。本研究为医务人员如何预防和管理ORN患者提供了一定的参考价值，需要指出的是，在实际应用中，临床工作者应根据患者情况和其他综合因素为患者制定合理的预防和管理方案。本研究纳入的循证文献资料大部分来自国外，国内的相关研究相对缺乏。尽管本研究汇总了当前所能获得的最佳循证资料，但由于缺乏大样本高质量的研究、研究之间存在很大的异质性等原因，一些治疗策略如使用己酮可可碱和维生素E治疗ORN仍无法确定其疗效。期待未来国内外能开展更多高质量的ORN预防和管理方面的研究，以期能够更全面的认识ORN的危险因素，发现和明确有效的ORN防治策略。此外，由于颌骨ORN大多发生在下颌骨，因而有关上颌骨的研究十分有限，需要更多的研究分析来帮助我们深入认识上颌骨ORN，从而完善颌骨ORN的防治策略。