卵巢癌晚期的药物治疗进展

龚科，佟秀琴，高鑫

包头市中心医院妇科，内蒙古 包头 014040

卵巢癌是临床常见的恶性肿瘤，近年来发病率逐年攀升，病死率也较高，是女性生殖系统恶性肿瘤病死率最高的疾病。据统计，2015—2018年卵巢癌的病死率高达23%左右[1]。专家分析导致卵巢癌病死率高的原因可能与病情隐匿相关，卵巢癌在发病早期并未表现出明显的症状，患者容易忽略，待病情确诊时已发展到晚期[2]；且卵巢癌又分为很多种类，肿瘤细胞很容易转移到腹腔种植，加上该疾病对放疗和化疗均不敏感，只能根据情况采取相应的药物治疗，导致了卵巢癌患者病死率较高于其他疾病。随着对卵巢癌的研究不断深入，近年来药物靶向治疗在卵巢癌治疗中取得了新的进展[3]，靶向治疗即对肿瘤细胞进行定向、特异性杀伤的同时尽量保护正常组织细胞，尽可能减少治疗引起的不良反应。目前临床采用药物靶向治疗卵巢癌取得了显著的成效，已成为治疗卵巢癌的重要手段。本文就卵巢癌晚期的药物治疗进行综述。

1 抗血管生成药物

肿瘤的生长、发育、转移主要依赖肿瘤新生血管的形成，因此抑制肿瘤生长必须要控制肿瘤新生血管的生成。目前控制肿瘤血管生成最常用的方法是有效阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路[4]。VEGF阻滞剂在阻断VEGF通路中的成效显著，对抑制肿瘤生长起到重要作用。VEGF阻滞剂中常用的药物为贝伐珠单抗[5]，其内含人源抗体结构区和鼠源抗体互补决定区，能够选择性与VEGF结合并降低其生物活性，从而阻断以VEGF为介质的肿瘤血管生成，有效抑制肿瘤生长。

2 表皮生长因子抑制药物

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）属于跨膜糖蛋白[6]，对人体细胞生成有显著促进作用。无论人体正常细胞还是恶性细胞均广泛分布着EGFR，恶性肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、转移和血管生成均与其息息相关。目前临床研究较多的是在EGFR和人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶点上应用EGFR拮抗剂进行治疗[7]，具体治疗药物包括抗EGFR药物和抗HER2药物。

2.1 抗EGFR药物

2.1.1 厄洛替尼（Erlotinib） 厄洛替尼是较早时期运用的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制在于受细胞周期蛋白依赖激酶的调控，对细胞周期的作用点在G1～S期[8]，对肿瘤细胞增殖起抑制作用的同时可促进其凋亡，还能够辅助提高化疗或放疗的疗效。此外，厄洛替尼与卡铂药物联合治疗对铂敏感的患者有明显疗效[9]，但对铂药物耐药的患者无效。孙岩岩等[10]的研究中，采用厄洛替尼联合卡铂药物分别对铂敏感患者和铂药物耐药患者进行治疗，结果发现，铂敏感患者的客观缓解率约为67%，而铂药物耐药患者的客观缓解率仅为7%左右，证实了厄洛替尼联合卡铂药物治疗卵巢癌晚期患者的效果。

2.1.2 吉非替尼（Gefitinib） 吉非替尼也属于抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂[11]，可有效抑制人表皮生长因子的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。临床研究提出，吉非替尼与紫杉醇、卡铂联合治疗卵巢癌的效果比单独应用吉非替尼的效果更加显著[12]。在张明英和王磊平[13]的研究中发现，单独应用吉非替尼治疗的40例卵巢癌患者中，18例患者的肿瘤细胞指数在治疗周期内稳定无增长，客观缓解率为45%，吉非替尼联合紫杉醇、卡铂治疗的40例卵巢癌患者中，26例患者的肿瘤细胞指数在治疗周期内稳定无增长，客观缓解率为65%[14]，结果证实了吉非替尼与紫杉醇、卡铂联合治疗卵巢癌的效果显著。

2.2 抗HER 2药物

抗HER2药物具有很好的抑制肿瘤增殖功效，典型药物包括曲妥珠单抗（Trastuzamab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab）两种，均属于HER2特异性单克隆抗体[15]。其中曲妥珠单抗在治疗卵巢癌时通常与白蛋白结合型紫杉醇联合应用，安全性高、耐受力强，尤其是对于难治性HER2阳性卵巢癌患者疗效更加显著[16]。临床也经常采用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗卵巢癌，效果不佳，但在治疗乳腺癌时可呈现出很好的疗效。张宣和昝宁[17]在研究帕妥珠单抗联合卡铂治疗复发性卵巢癌中发现，该治疗方法可有效控制肿瘤细胞增殖速度，疗效明显高于帕妥珠单抗单独治疗或联合曲妥珠单抗治疗卵巢癌，可在临床针对复发性卵巢癌患者使用。

2.3 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂

PARP属于十分重要的DNA修复酶[18]。PARP抑制药物的作用机制是通过影响PARP功能阻碍肿瘤细胞DNA的修复过程[19]，从而促进肿瘤细胞凋亡。

2.3.1 奥拉帕尼（Olaparib） 目前应用较多的PARP抑制剂为奥拉帕尼，2017年一项卵巢癌Ⅲ期临床试验中[20]，患者被分为铂敏感组和铂类耐药组，给予两组患者口服奥拉帕尼每次400 mg，每天服用2次，治疗1个疗程后发现，铂类耐药组患者的客观反应率高达32%，远低于铂敏感组患者的56%[21]。随后在多项研究中发现PARP抑制药物用于治疗铂类敏感的复发卵巢癌患者和乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变患者的疗效较好[22]。

2.3.2 尼拉帕尼（Niraparib） 尼拉帕尼治疗铂类敏感卵巢癌的效果较为理想，2017年美国食品药品管理局（FDA）批准尼拉帕尼用于复发性卵巢癌的维持治疗。在一项Ⅲ期、随机、双盲试验中[23]，选取553例患者入组，根据是否存在种系BRCA突变将患者分为试验组和安慰剂组。试验组患者接受尼拉帕尼（300 mg/d）治疗，结果显示，接受尼拉帕尼治疗的BRCA突变患者中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为21.0个月（安慰剂组5.5个月，HR=0.27，95%CI=0.17～0.41，P＜0.01），非BRCA突变及同源重组缺陷的试验组患者中位PFS为12.9个月（安慰剂组3.8个月，HR=0.38，95%CI=0.24～0.59，P＜0.01），非BRCA突变试验组患者中位PFS为9.3个月（安慰剂组3.9个月，HR=0.45，95%CI=0.34～0.61，P＜0.01），表明不论患者是否存在BRCA1/2突变，尼拉帕尼均能使患者获益，因此使用该药无需进行基因检测。

3 免疫抑制剂

卵巢癌属于免疫源性恶性肿瘤，对恶性肿瘤有很好的促进凋亡作用。近年随着研究不断深入，发现人体免疫系统在治疗恶性肿瘤中发挥着十分重要的作用[24]，尤其是在肿瘤免疫逃逸中免疫检查点的意义重大。目前临床上应用较为成熟的是以免疫检查点分子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）[25]为靶点的抑制剂。例如伊匹单抗（Ipilimumab）是完全针对CTLA-4的免疫球蛋白G1抗体[26]。在刘道真和郑敏云[27]的研究中，选取之前接种过粒细胞集落刺激因子改良的Ⅳ期卵巢癌患者11例，将伊匹单抗注射入其体内，发现其中的9例患者有1例获得了超过4年的持久疾病控制，3例患者获得了疾病稳定[28]。由此可见免疫抑制剂在治疗卵巢癌晚期患者中的作用。

4 小结

随着精准医疗的医学观念普及[29]，以及精准治疗的效果显示，临床对于恶性肿瘤的研究越来越关注靶向药物的应用，如今靶向药物治疗已经成为卵巢癌重要的治疗方式[30]。尤其是给铂类耐药、复发性、难治性卵巢癌晚期患者提供了新的具有成效的研究方向，但同时也存在较多的医学问题：例如如何更加有效筛选出适用于靶向治疗的人群[31]；如何将靶向药物的联合使用药效发挥至最佳，患者的最佳给药时机和给药方案尚待探索；如何将药物相关的不良反应降到最低；如何解决患者靶向药物耐药问题，耐药的原因是什么，如何克服耐药等[32]。随着医学技术的进步，未来探索更多的靶向药物，对于靶向药物的单独治疗或联合治疗的研究也在不断深入，相信在不久的将来会给患者带来新的希望。