羟氢类固醇脱氢酶样蛋白2在肿瘤中的研究进展

韩安娜，杨洋，董兵，杨万山

延边大学医学院病理学教研室/吉林省科技厅重点实验室，吉林 延吉 133002

羟基类固醇脱氢酶样蛋白2（hydroxysteroid dehydrogenase like 2，HSDL2）作为类固醇脱氢酶家族新成员，在肝脏、肾脏、前列腺、睾丸、卵巢和胰腺的表达水平异常，因其具有短链脱氢酶/还原酶（short-chain dehydrogenase/reductase，SDR）家族和固醇载体蛋白2（sterol carrier protein 2，SCP2）家族的结构特性，可参与脂质代谢和肿瘤的发生发展过程，从而受到广泛关注。

1 HSDL 2的蛋白家族组成

1.1 短链脱氢酶家族

SDR多是NAD+或NADP+依赖性氧化还原酶[1]，包括250余个残基[2]，能够催化多种底物的氧化和还原过程，包括类固醇、脂肪酸、糖、类维生素A和异维生素[3]。目前，已发现短链脱氢酶/还原酶110C（short-chain dehydrogenase/reductase 110C，SDR110C）、17β-羟类固醇脱氢酶（17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17β-HSD）、短链脱氢酶/还原酶3（short-chain dehydrogenase/reductase 3，SDR3）、3β-羟基类固醇脱氢酶 1（3β-hydroxysteroid dehydrogenase 1，3β-HSD1）、辅酶Ⅱ依赖性视黄醇脱氢/还原酶（NADP-dependent retinol dehydrogenase/reductase，NRDR）等超过70个成员，其中 17β-HSD是性激素作用的局部调节因子，可以调节局部性激素水平，调控动物的生长和发育，并与多种肿瘤的发生发展密切相关[4]；3β-HSD1可催化脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）转化为4-雄烯二酮，这是所有活性类固酮形成的第一步[5]。SDR蛋白质间一级序列同一性较低（15%～30%），但有非常相似的三维结构，尤其是N端的Rossmann折叠，是形成SDR辅因子结构区的结构元件[4]。研究显示，SDR蛋白有8个极度保守的位点，形成具有特异性酶活性的TyrXXXLys保守区域和一个与辅酶结合的GlyXXXGlyXGly结构域，可完成催化众多底物的氧化和还原反应过程[2]。此外，研究显示，SDR酶也参与调控其他多种疾病的发生发展过程，如阿尔茨海默病[6]、恶性肿瘤[7]和肥胖[8]。

1.2 固醇载体蛋白家族

目前，固醇载体蛋白家族由SCP2、SCPx、17β-雌二醇脱氢酶Ⅳ（17β-hydroxysteroid dehydrogenase typeⅣ，HSD17B4，又称D-PEC）、HSLP-1（又称UNC-24）等蛋白组成[7-9]。但由于HSDL2与SCP2具有相同的结构组织，也将其视为甾醇载体蛋白家族的新成员[10]。SCP2不仅可调节细胞器中的胆固醇，影响肝脏胆固醇积累[11]，同时也在细胞的新陈代谢和组织特定分布等过程中发挥多种作用[12]。SCP2的细胞功能包括非脂质运输和储存、膜重塑、脂质介导的信号传导、类异戊二烯和胆固醇代谢、类固醇生成、支链和长链脂肪酸的过氧化物酶体氧化和胆固醇摄取[13-19]。研究显示，HSLP-1基因突变可能导致运动功能障碍，其介导的脂质转运对于神经元过程生长或部分运动神经元的突触发生很重要[20]。

1.3 类固醇脱氢酶家族

羟基类固醇脱氢酶（hydroxysteroid dehydrogenase，HSD）包括众多亚家族，根据催化底物的氧化还原反应的C原子的位置可分为HSD17β、HSD11β、HSD3β等亚家族[17]，HSD可以催化激素的各种前体物质，在性别催化、第二性征的产生和维持、内分泌调控等生理过程中发挥重要作用，如睾酮、双氢睾酮、雌二醇等的生成[19-20]，同时还参与胆固醇的代谢过程，研究显示，HSD在生殖器官和肾脏是甾体激素合成的重要调控因子[18]。研究表明，HSD17β是类固醇脱氢酶家族的明星亚型，研究最为广泛，是性激素合成最后步骤的催化酶；HSD11β可以调控皮质醇和醛固酮的水平[17]。而HSD3β缺失则会导致男性出现假良性畸形，女性则会出现轻、重度男性化。

2 HSDL 2的结构与脂质代谢

HSDL2位于常染色体9q32，由N端SDR结构域，C端SCP2结构域和C端包含的过氧化物酶体靶向信号ARL构成。据报道，HSDL2可能参与脂质代谢过程[21]，而脂质代谢异常是肿瘤的主要标志之一。研究表明，脂质代谢参与结肠癌的发生发展过程，脂肪酸β代谢产生的ATP是结肠癌细胞的能量来源[22]。

3 HSDL 2与恶性肿瘤

研究显示，HSDL2在胆管癌、胶质瘤、卵巢癌等恶性肿瘤中异常表达，可能是潜在的原癌基因或抑癌基因[2]，但其具体的作用机制尚不明确。

3.1 人胶质瘤

HSDL2蛋白在人胶质瘤中主要定位于细胞质，表达水平明显高于正常组织。HSDL2的高表达与患者性别和肿瘤大小无明显相关性，但与患者的年龄呈正相关。此外，下调HSDL2的表达也可以有效地抑制细胞增殖，导致细胞周期阻滞并促进细胞凋亡。同时，HSDL2-shRNA导致人胶质瘤细胞蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）失活，阻断AKT相关信号通路。表明HSDL2不仅可能参与肿瘤的发生发展过程，还可能通过AKT信号通路调控胶质瘤的发展[23]。

3.2 卵巢癌

HSDL2在卵巢癌组织中表达水平较高，但与邻近的非肿瘤样本无相关性。进一步分析HSDL2的表达与卵巢癌患者临床特征的关系显示，HSDL2的表达与卵巢癌分期和淋巴转移呈正相关，而与年龄、肿瘤大小、远处器官转移无关[24]。此外，HSDL2的表达与免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）一致，同时下调HSDL2的表达，可阻滞细胞周期，抑制细胞集落形成，表明HSDL2可能参与卵巢癌的迁移和浸润过程[24]。

3.3 恶性黑色素瘤

HSDL2在人恶性黑色素瘤中呈高表达。干扰HSDL2的表达可有效降低黑色素瘤细胞株的活性，将肿瘤细胞阻滞在有丝分裂期，从而促进细胞凋亡，抑制黑色素瘤细胞的增殖[25]。

3.4 乳突状甲状腺癌

乳突状甲状腺癌组织和细胞系中HSDL2的表达水平高于正常甲状腺组织和正常细胞系。四甲基偶氮唑蓝（methyl thiazolyl terazolium，MTT）实验结果表明，沉默HSDL2后，细胞增殖能力被明显抑制；同时，通过转染LV-HSDL2在sh-HSDL2细胞中进行过表达拯救实验，结果显示，沉默细胞的过表达也明显提高了细胞的增殖能力，且沉默HSDL2可导致细胞周期紊乱，增加细胞凋亡风险，从而减弱其在小鼠中的致瘤性[26]。

3.5 肺腺癌

免疫组织化学染色结果发现，HSDL2主要定位于细胞质，在肺腺癌组织中的表达水平高于癌旁组织。研究结果显示，肺腺癌组织中HSDL2的表达主要与患者的淋巴浸润程度和TNM分期相关。HSDL2高表达肺腺癌患者的总体生存期更差，沉默HSDL2的表达后，肺腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力减弱。研究发现，AKT2、含有杆状病毒IAP重复蛋白3（baculoviral IAP repeat-containing 3，BIRC3）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）是HSDL2下游通路的关键因子，但三者的调控关系尚不清楚[27]。

3.6 膀胱癌

HSDL2在膀胱癌中表达水平较高，通过shRNA慢病毒介导，敲低HSDL2的表达后，细胞增殖和克隆形成能力减弱，诱导了细胞凋亡，抑制了裸鼠体内肿瘤形成进展[28]。

3.7 胆管癌

免疫组化染色结果显示，HSDL2在胆管癌组织中低表达，在癌旁组织中表达上调，且主要定位于细胞核。建立HSDL2的胆管癌稳定转染细胞后发现，HSDL2高表达可抑制胆管癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡。表明胆管癌中HSDL2高表达可能发挥抑癌作用，这可能与HSDL2有关，但其具体机制尚有待深入阐明[29]。

4 小结与展望

抗肿瘤治疗一直是人类医学一大难题，细微的研究进展就可能为抗肿瘤治疗带来无限可能。HSDL2作为近年发现的新型蛋白，其作用机制尚不明确，但HSDL2作为脂肪代谢的关键因子，在肿瘤细胞中异常表达，带来了更多的可研究性。未来将更深一步地研究HSDL2在脂肪代谢中的作用方式及其参与的信号转导过程，期待其为肿瘤治疗提供可突破性的作用靶点。