腹主动脉旁延伸野放疗在中晚期宫颈癌中的应用进展

张日光综述，陈绍俊审校

广西医科大学第四附属医院肿瘤科，广西 柳州 545005

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率在女性恶性肿瘤中位列第二，死亡率在欠发达国家位列第三。每年，85%的新发病例和90%的死亡病例来自发展中国家[1]。研究表明，近年来，宫颈癌的发病率和病死率均呈逐渐上升的趋势[2]。淋巴结转移是宫颈癌预后的独立危险因素。2018年10月国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）更新了最新版的宫颈癌分期系统，将原2009版FIGO分期中ⅢB期之前的宫颈癌进行了更改，即只要出现淋巴结转移就归为宫颈癌ⅢC期，其中，仅盆腔淋巴结转移为宫颈癌ⅢC1期，而累及腹主动脉旁淋巴结为宫颈癌ⅢC2期；同时，首次提出将病理学及影像学检查结果作为明确有无淋巴结转移的判断依据。淋巴结转移是宫颈癌转移的重要途径，与宫颈癌预后的关系密切，尤其是髂总动脉旁淋巴结、腹主动脉旁淋巴结转移往往预示着预后不良。腹主动脉旁淋巴结的照射即腹主动脉旁延伸野外照射主要用于合并腹主动脉旁淋巴结转移的宫颈癌。对于合并腹主动脉旁淋巴结转移的患者，必须行腹主动脉旁延伸野放疗，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已有明确规定。目前，对于腹主动脉旁淋巴结阴性的患者，腹主动脉旁淋巴结区域是否行预防性照射成为了临床研究的方向。本文就宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移的诊断标准、判断方法、高危因素以及腹主动脉旁淋巴引流区的预防照射情况进行综述，探讨腹主动脉旁延伸野预防照射的适应证及临床应用价值，旨在为中晚期宫颈癌的精确放疗提供临床证据。

1 宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移的诊断标准和方法

目前，判断是否发生腹主动脉旁淋巴结转移的主要影像学诊断方法为计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）。淋巴结短径＞10 mm被认为是CT和MRI的常用诊断标准[3]。然而，Haraga等[4]研究发现，盆腔淋巴结短径＞8 mm且其短轴呈圆形时，诊断淋巴结转移的可能性较大。Yamanoi等[5]开展了首个利用多探测器计算机断层扫描（multi-detector computed tomography，MDCT）逐区域诊断淋巴结转移的新标准的研究，结果发现，当前，以直径10 mm的临界值诊断淋巴结转移的灵敏度太低，在MDCT图像的800个可见淋巴结中，仅有7个直径超过10 mm；逐区域分析的最佳截断值为5 mm，灵敏度为71%，特异度为79%。利用MDCT开发的新标准可以有效且准确地评估淋巴结状态。

马莹等[6]分析了275例宫颈癌术后证实存在阳性淋巴结转移患者的术前CT影像，结果提示，CT的诊断灵敏度为62.0%，特异度为93.5%。有研究发现，CT诊断宫颈癌淋巴结转移的阳性预测值为51%～65%，阴性预测值为86%～96%，灵敏度为31%～65%[7]。MRI用于评估淋巴结病变的灵敏度和特异度分别为50%～70%和90%～96%[8]。因此，CT诊断淋巴结性质的特异度较高，但灵敏度较低，准确度相对较差。这是由于CT的局限性，其无法提供某些参数的确定信息。MRI的软组织对比分辨率高，可对人体各部位多角度、多平面成像，具有最大强度投影的三维重建能力，可用于确定淋巴结特征及是否存在疾病，被认为是目前诊断腹主动脉旁淋巴结转移较好的影像学方法[9]。Yang等[10]研究发现，螺旋CT诊断盆腔淋巴结转移的灵敏度、特异度和准确度分别为64.7%、96.6%和89.5%，MRI诊断盆腔淋巴结转移的灵敏度、特异度和准确度分别为70.6%、89.8%和85.5%。螺旋CT和MRI在评估宫颈癌盆腔淋巴结转移中显示出相似的准确度。Gonzalez-Benitez等[11]进行的一项回顾性研究评估了不同影像学技术在检测晚期宫颈癌患者淋巴结受累中的应用价值，结果显示，经术后病理学检查证实，关于腹主动脉旁淋巴结转移，CT检查结果显示阳性淋巴结占25%，MRI检查结果显示阳性淋巴结占3.2%，病理结果显示阳性淋巴结占15.6%。对于腹主动脉旁淋巴结转移，CT高估了淋巴结受累，但MRI诊断的假阴性率更高。在评估腹主动脉旁淋巴结转移时，MRI优于CT扫描（P＜0.05）。

PET是一种较新的影像学检查手段，应用于晚期宫颈癌腹主动脉旁淋巴结诊断的研究已在国内广泛开展。但是，有研究认为，PET在诊断淋巴结微转移方面存在假阴性的可能，因此，其在诊断淋巴结转移方面存在局限性[12]。另外，PET的空间分辨率低于CT和MRI，但若其与CT联合使用，可以从根本上解决PET图像显示解剖结构不清楚的缺陷，将检测部位的生化信息、功能信息和解剖结构信息同时显示，从而改善异常的解剖学定位，更好地进行对比诊断，提升PET显像的临床应用价值。利用18氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作为试剂的PET是一种分子成像技术，能够可视化组织中的代谢差异，灵敏度很高。PET或PET-CT检测宫颈癌淋巴结转移的灵敏度高于CT和MRI[13-16]。Lv等[17]回顾性分析了PET-CT和骨盆MRI对87例早期宫颈癌术前患者的评估情况，结果显示，PET-CT检测的总体灵敏度和准确度分别为91%和98%，分别高于MRI的37.3%和95%（P＜0.05）。PET-CT与MRI检测淋巴结转移的诊断效能比较，差异有统计学意义（0.719vs0.587，P=0.017）。与MRI相比，PET-CT检测宫颈癌淋巴转移的灵敏度和准确度更高。Choi等[18]的研究亦认为PET-CT检测宫颈癌淋巴结转移的灵敏度高于MRI（P=0.026）。

Yildirim等[19]的研究纳入了16例常规CT显示无腹主动脉旁淋巴结转移的局部晚期宫颈鳞状细胞癌患者，患者首先接受了PET-CT扫描，然后进行了腹主动脉旁淋巴结清扫术，结果显示，PET-CT检测淋巴结转移的准确度、灵敏度和特异度分别为75%、50%和83.3%。Yu等[20]的一项荟萃分析评估了PET-CT对宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移的检测价值，共纳入14项研究，经过汇总，PET-CT检测的灵敏度和特异度分别为0.71（95%CI：0.54～0.83）和0.97（95%CI：0.93～0.98），认为PET-CT是诊断早期宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移有效且重要的成像方法。亦有研究比较了PET-MRI与PET-CT对盆腔淋巴结性质的诊断效能，结果显示，二者对于区域淋巴结受累的诊断效能无显著差异[21]。Kim等[22]的研究发现，PET-CT检测淋巴结转移的灵敏度和特异度分别为44.1%、93.9%，PET-MRI检测淋巴结转移的灵敏度和特异度分别为54.2%、92.7%。表明与PET-CT相比，PET-MRI在检测淋巴结转移方面具有更高的诊断性能（P=0.026）。

组织病理学是明确淋巴结是否转移的金标准，其他诊断方法均无法替代病理学检查。相对于其他影像学检查，PET对阳性淋巴结的诊断率与病理结果的符合率最高。Smits等[23]在关于宫颈癌术前腹主动脉旁淋巴结影像检查的综述中综合评价了CT、MRI、PET和PET-CT对腹主动脉旁淋巴结转移的诊断效能，结果显示，经组织学检查证实为腹主动脉旁淋巴结转移，但CT和MRI中影像学正常的比例为9%～35%，PET中影像学正常的比例为4%～11%，PET-CT中影像学正常的比例为6%～15%。Vandeperre等[24]对336例FIGO分期为ⅠB2～ⅣA期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，结果发现，影像学检查结果显示阴性，但术后病理学检查结果显示仍存在8%的腹主动脉旁淋巴结转移。Ramirez等[25]的一项前瞻性研究发现，经组织病理学检查结果证实，在PET-CT显示主动脉旁淋巴结阴性的26例患者中，有3例患者存在淋巴结转移；11例患者的治疗方案最终进行了修改，并建议于放化疗前，应考虑对局部晚期宫颈癌患者进行手术分期。然而，Pomel等[26]比较了通过腹腔镜行腹主动脉旁淋巴结清扫术与PET-CT成像明确腹主动脉旁淋巴结受累情况的优势，共纳入了187例局部晚期宫颈癌患者，采用PET-CT对98例患者评估腹主动脉旁淋巴结受累情况，对89例患者通过腹腔镜行腹主动脉旁淋巴结清扫术，结果显示，前者的5年无病生存率和总生存率均明显高于后者（70.5%vs49.2%，85.1%vs63.8%）。该研究认为，就总生存率和无病生存率而言，局部晚期宫颈癌通过腹主动脉旁淋巴结清扫术进行分期比通过放射影像检查进行分期对患者将产生更多的伤害。

2 宫颈癌淋巴结转移至腹主动脉旁的危险因素

淋巴结转移是宫颈癌发生远处转移的主要途径。宫颈癌主要通过宫旁淋巴结依次转移至闭孔、髂内、髂外、髂总淋巴结，进而转移至腹主动脉旁淋巴结，一旦出现腹主动脉旁淋巴结转移，患者短时间内易发生远处脏器转移，预后欠佳。研究发现，宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移的发生率为13.1%～16.0%[27-29]。Wang 等[30]构建的诺模图表明，病理类型、肿瘤大小、双侧盆腔淋巴结转移、盆腔淋巴结融合或肌肉受累是腹主动脉旁淋巴结转移的重要预测因素。Matsuo等[31]进行的一项全国性回顾性队列研究发现，宫旁受累、深层基质浸润、卵巢转移和盆腔淋巴结转移均是腹主动脉旁淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05）。Huang等[32]研究证实存在盆腔淋巴结转移和肿瘤直径＞2 cm均是腹主动脉旁淋巴结转移的独立危险因素，与Kang等[33]的研究结果类似。

Matsuo等[34]的研究显示，淋巴结转移≥1 cm或有单个盆腔淋巴结转移时，腹主动脉旁淋巴结转移的发生率分别为16.7%和18.2%；当存在3个盆腔淋巴结转移时，腹主动脉旁淋巴结转移的发生率为84.2%（P＜0.01）；多因素分析结果显示，转移的盆腔淋巴结短径≥1 cm和多个盆腔淋巴结转移均是腹主动脉旁淋巴结转移的独立预测因素（P＜0.05）。闫鼎鼎等[35]的研究认为，盆腔淋巴结受累数目与腹主动脉旁淋巴结转移有关，盆腔淋巴结受累数目超过4个是腹主动脉旁淋巴结转移的独立危险因素；髂总淋巴结阳性时腹主动脉旁淋巴结转移的发生率明显高于髂总淋巴结阴性时（39.5%vs2.8%）；因此，认为腹主动脉旁淋巴结转移与髂总淋巴结转移情况有关。与吕晓娟等[36]的研究结果一致，髂总淋巴结阳性患者发生腹主动脉旁淋巴结转移的风险更高。

美国妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）的研究亦显示，Ⅲ期宫颈癌患者腹主动脉旁淋巴结转移的发生率高达31.0%[37]。陈冬銮等[38]通过回顾性分析214例早期宫颈癌腹腔镜下根治术后患者的病历资料发现，临床分期越晚，腹主动脉旁淋巴结转移的发生风险越高。

Onal等[39]分析了接受了放化疗的93例盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移宫颈癌患者的PET-CT检查结果，发现盆腔淋巴结最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）≥7.5的患者的腹主动脉旁淋巴结转移率更高。有研究认为，血清鳞状细胞癌抗原（serum squamous cell carcinoma antigen，Scc-Ag）水平与宫颈癌淋巴结转移有关[40-41]。但是，陈冬銮等[38]认为治疗前的Scc-Ag水平与腹主动脉旁淋巴结转移无关。Scc-Ag水平与腹主动脉旁淋巴结转移的关系仍需进一步验证。

因此，腹主动脉旁淋巴结转移的相关影响因素较多，宫颈癌伴盆腔淋巴结阳性，尤其合并髂总淋巴结阳性是腹主动脉旁淋巴结转移的独立危险因素。另外，盆腔淋巴结转移的数量也是影响腹主动脉旁淋巴结转移的危险因素，淋巴结融合，尤其是融合数量为3个以上往往预示发生腹主动脉旁淋巴结转移的风险越大，预后越差。临床工作中，需根据临床分期、淋巴结转移数量、肿瘤大小和宫旁侵犯范围等临床特征进行综合评估。

3 宫颈癌腹主动脉旁淋巴结的预防性照射

放化疗后淋巴结转移的发生是宫颈癌治疗失败的主要原因之一。对于腹主动脉旁淋巴结转移的宫颈癌患者，延伸野同步放化疗的疗效是肯定的[42-45]。然而，针对存在腹主动脉旁淋巴结转移高危因素的中晚期宫颈癌患者，腹主动脉旁淋巴结预防性照射的生存获益并不一致。

Park等[46]评估了延伸野照射和扩展野照射（extended field irradiation，EFI）对局部进展期宫颈癌无腹主动脉旁淋巴结转移的疗效，结果显示，接受延伸野照射和EFI的患者的2年和5年总生存率分别为87.8%和73.5%，2年和5年无病生存率分别为81.7%和75.0%，二者的生存率无明显差异，表明EFI对局部晚期宫颈癌患者，特别是接受同步放化疗的患者无显著作用。Yap等[47]亦认为骨盆淋巴结阳性宫颈癌患者不能从预防性主动脉旁淋巴结放疗中获益。这些研究采用四野盒式放疗技术，可能是影响延伸野放疗疗效的原因[46-47]。Yoshida等[48]对具有腹主动脉旁淋巴结高复发风险的术后宫颈癌患者进行了回顾性队列研究，分别有33例和46例患者被纳入治疗组（预防性照射）和非治疗组，结果显示，治疗组的复发率为29.4%，呈降低趋势；非治疗组的复发率为44.3%，但两组的复发率比较，差异无统计学意义（P=0.097）；两组患者复发后的生存率比较，差异无统计学意义（P=0.141），认为腹主动脉旁淋巴结预防性照射不能降低宫颈癌术后患者的复发风险。

与此相反，近期的研究大多使用调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技术。Roach等[49]认为，当淋巴结受累风险高于15%时，患者可从预防性淋巴结放疗中受益。Lee等[50]回顾性分析了盆腔淋巴结阳性和腹主动脉旁淋巴结阴性患者的临床资料，比较了肾下静脉放疗（sub-renal vein radiotherapy，SRVRT）和盆腔放疗（pelvic radiotherapy，PRT）的疗效，接受 PRT和SRVRT的患者分别为118例（PRT组）和80例（SRVRT组）。对于腹主动脉旁淋巴结转移复发，PRT组中的患者比例为23.7%，SRVRT组中的患者比例为1.3%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；与PRT相比，SRVRT明显延长了患者的5年腹主动脉旁淋巴结转移无复发生存率（56.8%vs100%，P＜0.01）和肿瘤特异性生存率（56.5%vs93.9%，P＜0.01）；SRVRT不会增加严重的毒性。Lee等[51]的研究纳入了206例腹主动脉旁淋巴结阴性宫颈癌患者，对其应用IMRT技术，行PRT和SRVRT的患者分别是110和96例。在盆腔淋巴结阳性的患者中，接受PRT与SRVRT患者的5年腹主动脉旁淋巴结无复发生存率分别为80.1%和96.4%（P=0.02），总生存率分别为58.1%和83.5%（P=0.012）。然而，对于盆腔淋巴结阴性的患者，其无复发生存率和总生存率无显著差异。SRVRT并未明显增加严重的后期毒性，表明使用IMRT的预防性SRVRT可以降低腹主动脉旁淋巴结转移的复发率，并具有可耐受的毒性。

Kim等[52]进行的随机对照研究对比了骨盆淋巴结阳性而腹主动脉旁淋巴结阴性的患者行预防性延伸野或EFI和PRT联合顺铂同步化疗的疗效及不良反应，结果显示，接受EFI与PRT患者的5年无病生存率分别为85.4%和71.2%，总生存率分别为82.2%和81.9%。行EFI与PRT患者的3级和4级急性胃肠道反应无明显差异；与行PRT的患者相比，行EFI患者的3～4级血小板减少的发生率更高；3～4级晚期胃肠道反应的发生率无差异。Asiri等[53]随机纳入了盆腔组患者36例和预防组患者38例，两组患者的5年无进展生存率分别为69.1%和60.4%（P=0.03），总生存率分别为80.3%和72.4%（P=0.04）；两组患者在急性毒性方面无差异，后期毒性是轻度且最小的，因此，建议预防性腹主动脉旁淋巴结同步放化疗是合理的选择。

Liang等[54]的研究发现，对盆腔淋巴结阳性而腹主动脉旁淋巴结阴性的患者，行预防性腹主动脉旁淋巴结放疗联合顺铂同步化疗可改善盆腔淋巴结阳性ⅠB2～ⅢB期宫颈癌患者的预后。腹主动脉旁淋巴结预防放疗组和仅盆腔放疗组患者的3年总生存率分别为87%和62%（P=0.02），无病生存率分别为82%和54%（P=0.02）。Choi等[55]对103例宫颈癌盆腔淋巴结转移患者行预防性半延伸野放射治疗（semi-extended field radiotherapy，SEFRT），放疗范围包括第二腰椎以下的腹主动脉旁淋巴结，处方剂量为45～50 Gy，结果显示，有28例（27.2%）患者治疗失败，包括局部复发和远处转移。在区域性转移中，仅有两个涉及腹主动脉旁淋巴结转移，位于半延伸野上缘的肾动脉或肾门区域附近；患者的5年总生存率为82%，认为预防性SEFRT的效果良好，几乎无急性或晚期胃肠道反应。为了预防腹主动脉旁淋巴结复发，宫颈癌盆腔淋巴结转移患者放疗范围可以不包括第二腰椎以上的部分。Sapienza等[56]的一项荟萃分析共纳入4项随机临床试验，共506例骨盆照射患者和494例预防性腹主动脉旁照射患者，结果显示，延伸野或扩展野照射明显降低了腹主动脉旁淋巴结转移的发生率（P＜0.01）和其他远处转移的发生率（P=0.03），而肿瘤相关的死亡率无显著改变（P=0.06），提示腹主动脉旁淋巴结的延伸野或扩展野照射可减少远处转移的发生，但其对生存情况的影响尚不清楚。

4 小结与展望

综上所述，延伸野预防放疗同步化疗的疗效尚无统一结论，而未对盆腔淋巴结状态予以详细的评估而导致的患者基线资料不平衡可能是各研究结果存在差异的原因。

目前，在中国，关于腹主动脉旁延伸野的预防性照射在中晚期宫颈癌中应用效果的临床研究有限，关于高危的定义亦无统一标准，以往的研究多侧重于合并腹主动脉旁淋巴结转移的腹主动脉旁延伸野照射，而关于预防性照射的研究较少，且均是回顾性研究，亦未分层研究及治疗。此外，大部分关于延伸野的研究基于常规放射治疗技术，较高的毒性是制约延伸野放疗的限制性因素。因腹主动脉旁重要脏器对放射线的耐受剂量低，传统的前后对照和四野照射限制了腹主动脉旁转移淋巴结的放疗剂量，导致治疗后腹主动脉旁淋巴结转移复发。IMRT能使高剂量区分布的形状在三维方向与病变（靶区）的形状一致，而在靶区以外的剂量迅速降低，达到提高肿瘤剂量、减少正常组织剂量的目的，从而使局部控制率明显提高，保护正常组织，尤其适用于腹膜后淋巴结的照射。目前，治愈率的提高是宫颈癌治疗的新理念。基于IMRT技术，对于存在腹主动脉旁淋巴结转移危险因素的中晚期宫颈癌患者行腹主动脉旁淋巴结区域的预防性照射，值得进一步研究，从而为临床应用提供可靠的循证医学证据。