3－羧－4－甲－5－丙基呋喃戊酮酸与2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究进展

陈诗意，郭庆，沈静雪

（1.沈阳医学院内分泌专业2018 级硕士研究生，辽宁沈阳 110034；2.沈阳医学院附属中心医院内分泌科）

3－羧－4－甲－5－丙基呋喃戊酮酸（CMPF），最早于尿液及血液中被发现，是一种内源性的呋喃脂肪酸代谢产物［1］。相关研究发现，血清CMPF可以抑制胰岛素的生物合成，降低胰岛β 细胞对葡萄糖的敏感性，减弱糖代谢［2］。进一步研究发现CMPF 可以增加脂肪酸的β 氧化，还能抑制脂肪生成基因的表达，缓解脂肪肝程度［3］。以上研究表明CMPF 可能与2 型糖尿病（T2DM） 及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 的发生发展密切相关。

1 T2DM 与NAFLD 的相关性

T2DM 的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗） 伴随胰岛β 细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（或相对减少）［4］。NAFLD 是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征［5］，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌［6］。流行病学调查显示，22.5%的NAFLD 患者合并T2DM，T2DM 患者中NAFLD 患病率为28%～70%［6］，表明NAFLD 与T2DM 互为因果。NAFLD 和T2DM 是代谢综合征累及肝脏和胰岛β 细胞的不同表型，胰岛素抵抗是其共同的发病机制，NAFLD 可通过肝脏胰岛素抵抗、氧化应激以及炎症损伤等机制诱发高血糖，而高血糖可进一步与胰岛素抵抗促进T2DM 的发病［6］。

2 CMPF 与T2DM 及NAFLD 的关系

2.1 CMPF 的来源 人类血清中的CMPF 是内源性的呋喃脂肪酸代谢产物，主要通过鱼类及鱼油进入人体，经尿液排泄［7］。CMPF 主要由藻类合成，植物及微生物也可以生成。鱼类以及其他海洋动物、哺乳动物摄取食物中的呋喃脂肪酸，将其转化为自身的磷脂和胆固醇酯［8］。相关研究表明食用鱼类与血清CMPF 水平呈显著正相关［9］。有研究发现，通过对服用含ω－3 酸乙酯的处方用降脂保健品Lovaza 的人群血液及尿液的跟踪，明确CMPF 是ω－3 酸乙酯的一种直接代谢产物［10］。

2.2 CMPF 与T2DM Prentice 等［11］研究发现，CMPF 在妊娠期糖尿病和糖耐量受损及T2DM 患者血浆中升高，并且抑制肝脏产生甘油三酯的二甲双胍并不能对CMPF 的血浆水平产生影响；进一步将CMPF 注射到小鼠腹腔内进行实验，在注射3 d及7 d 后进行观察，发现CMPF 升高会导致葡萄糖耐受不良和胰岛素分泌受损以及葡萄糖利用率降低；同时在离体的人和小鼠的胰岛β 细胞（MIN6） 进行实验，发现CMPF 以剂量依赖性方式抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），并且在MIN6 细胞中观察到GSIS 受损；通过对其机制的探究发现，CMPF 可通过OAT3 转运蛋白进入胰岛β 细胞，而CMPF 的代谢会导致线粒体功能受损进而引起β 细胞功能障碍并降低了ATP 的合成，诱导了氧化应激，升高的活性氧（ROS） 水平通过影响关键激酶的活性，最终减少了胰岛素的生物合成；研究也发现，与脂肪氧化有关的基因上调，葡萄糖代谢向脂肪酸氧化转换。易菊芬等［12］对453 例T2DM 患者按照血清CMPF 水平由高到低分为3 组进行研究，发现随着血清CMPF 水平升高，基础胰岛素及餐时胰岛素分泌减少，提示CMPF与胰岛β 细胞功能障碍相关。Liu 等［13］通过前瞻性研究发现，CMPF 水平的大幅升高与糖尿病发展的风险增加有关，并且在动物模型中发现了CMPF水平的升高抑制了胰岛素的分泌并且加速糖尿病的进程。

Prentice 等［11］研究还发现，用抗氧化剂N－乙酰半胱氨酸（NAC） 共同处理后，CMPF 引起的ROS 产量增加受到抑制，因此，由CMPF 代谢引起的氧化应激对于GSIS 和胰岛素加工的损害可通过减少ROS 生成来逆转；并且，CMPF 运输可以通过OAT3 的基因缺失而被阻止，或者通过使用通用处方药Probenecid （一种普遍存在的OAT 抑制剂） 和苄青霉素（一种OAT3 运输的特异性抑制剂） 来实现。提示抑制ROS 的产生以及阻止CMPF 进入胰岛β 细胞可能成为改善胰岛β 细胞功能障碍的潜在治疗靶点。

2.3 CMPF 与NAFLD NAFLD 是以肝脏脂质过度沉积为主的一种临床病理综合征，并且与胰岛素抵抗密切相关。Zheng 等［14］研究发现，在T2DM患者中，血清CMPF 水平与血清甘油三酯水平呈显著负相关。有研究发现，在动物模型中，CMPF能预防及逆转肝的脂肪样变［15］。Prentice 等［10］为了确定CMPF 的作用，建立了动物模型，发现CMPF 治疗后的小鼠胰岛素敏感性得到改善，肝脏甘油三酯的积累减少；进一步研究其机制，发现CMPF 可能通过抑制乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）活性发挥作用，以减少脂质合成并增强新陈代谢；研究还发现，与对照组相比，CMPF 治疗的高脂饮食喂养的小鼠肝脏中成纤维细胞生长因子21（FGF21） 的表达增强，同时血浆中的循环FGF21也明显升高，表明CMPF 对肝脏脂质代谢的影响可能与FGF21 相关。而FGF21 目前已经被证实能通过调节脂肪生成及增加β 氧化而减少脂肪变性［16］，在人群中亦被证实与肝脏脂质代谢有关［17］。同时在野生型小鼠和FGF21 敲除小鼠中，腹腔注射CMPF 不能缓解FGF21 敲除小鼠由高脂饮食引起的肝脂肪样变，表明CMPF 可能依赖于FGF21 对肝脏脂代谢产生影响［10］。

Mohan 等［3］研究发现，CMPF 治疗的小鼠显示出增强的肝脂质清除率，同时阻止了肝脂质的储存，从而防止了肝脂质的积累和高脂饮食诱导的肝胰岛素抵抗的发展，并且可加速脂肪酸利用及减少脂质合成，脂肪酸合成酶显著减少，同时诱导肝脏FGF21 的分泌；探究其机制，发现CMPF通过OAT2 转运蛋白进入肝脏，启动关于ACC 抑制、脂肪酸氧化和FGF21 产生之间的反馈循环。而在分离的肝细胞中发现，CMPF 处理可增加FGF21 的表达和分泌，同时FGF21 的表达可以通过激活转录因子PPARα 来启动，但CMPF 本身并不充当激活PPARα 活性的配体［3］。为了进一步验证CMPF 在人体中的作用，Dai 等［18］在T2DM 合并NAFLD、T2DM 不合并NAFLD、NAFLD 不合并T2DM、无T2DM 且无NAFLD 患者人群中进行了血清CMPF 水平测定，发现NAFLD 患者的CMPF水平均明显低于无NAFLD 的患者，并且与肝功能和肥胖指数的多个指标呈负相关，结果表明，血清CMPF 水平可用于预测NAFLD 的发生。

2.4 CMPF 与T2DM 合并NAFLD 目前关于T2DM合并NAFLD 的具体发病机制尚不十分清楚，但胰岛素抵抗被认为是其关键环节。CMPF 可减少胰岛素抵抗，并通过OAT3 进入胰岛β 细胞，通过降低线粒体膜电位，增加脂肪酸氧化，抑制脂肪生成基因的表达，从而缓解脂肪肝程度［13，19］。而CMPF 水平升高是胰岛β 细胞功能进行性障碍的重要危险因素，会加速糖尿病进程［13，16］。由此可见CMPF 与T2DM 及NAFLD 都有着密切的关系，但CMPF 在T2DM 合并NAFLD 患者中的作用，目前尚不十分清楚。Dai 等［18］通过对466 名受试者进行研究，发现在 T2DM 患者中，T2DM 合并NAFLD 患者的CMPF 水平显著低于T2DM 非NAFLD 患者，并且T2DM 患者CMPF 水平均显著高于健康对照者；而NAFLD 患者中，伴有T2DM的患者CMPF 水平高于非T2DM 患者，非T2DM 患者的CMPF 水平则高于健康对照者；并且CMPF与肝功能的多个指标呈负相关，Meta 分析显示，血清CMPF 水平与NAFLD 风险降低相关（OR＝0.677，95%CI：0.552～0.831，P＜0.001），且CMPF 水平与甘油三酯呈负相关，进一步验证了CMPF 与肝脏脂代谢呈负相关，可以用来预测脂肪肝发展。

综上所述，T2DM 及NAFLD 有着共同的发病机制，二者相互联系、相互影响。而CMPF 作为一种呋喃脂肪酸代谢产物，与脂代谢、胰岛β 细胞功能、胰岛素抵抗有着密切的关系，参与T2DM的发生发展，并且可缓解NAFLD 的发病程度。因此，进一步研究CMPF 与T2DM 及NAFLD 的关系，可为T2DM 合并NAFLD 的预防及治疗提供新的方向。