microRNA－205在恶性肿瘤中的研究进展

张雷，汪庚明，郭术楠，陈蔓

（1.蚌埠医学院第一附属医院胸外科，安徽蚌埠 233000；2.蚌埠医学院第一附属医院放疗科；3.癌症转化医学安徽省重点实验室（蚌埠医学院） ）

microRNA （miRNA） 是一类内生的、长度约为20～24 个核苷酸的小RNA，其在细胞内具有多种重要的调节作用［1］。据推测，miRNA 调节着人类1／3 的基因［2］。miRNA 高度的保守性与其功能的重要性有着密切的关系。miRNA 与其靶基因的进化有着密切的联系，研究其进化历史有助于进一步了解其作用机制和功能。miRNA 在细胞分化、生物发育及疾病发生发展过程中发挥巨大作用，本文就microRNA－205 （miR－205） 在恶性肿瘤中的研究进展做一综述。

1 miR－205 的生物学特征

miR－205 又被称为hsa－miR－205，位于人类1号染色体LOC64258基因中，定位于lq32.2［3］。miR－205 核苷酸序列呈高度保守性，最初系通过计算机软件，在红鳍东方豚和小鼠的同源序列中预测发现［4］，随后在人类和斑马鱼中均证实有表达［5］。miR－205 编码序列为5′－UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG－3′。miR－205 的表达具有组织特异性，在人体中miR－205 特异性表达于乳腺、前列腺与胸腺组织，提示其在这些组织的发育过程中可能发挥了重要作用［1］。

大量研究表明miR－205 的表达与多种肿瘤相关，在不同肿瘤环境下生物学作用也不尽相同。miR－205 在口腔鳞癌［6］、乳腺癌［7］、骨肉瘤［8］、胃癌［9］、前列腺癌［10］、胰腺癌［11］中低表达，但在鼻咽癌［12］、食管鳞癌［13］、非小细胞肺癌（NSCLC）［14］、子宫内膜癌［15］、卵巢癌［16］等中高表达。

2 miR－205 与肿瘤的相关性

2.1 miR－205 与乳腺癌

2.1.1 miR－205 在乳腺癌中的表达 研究显示，相对于正常乳腺组织，乳腺癌患者组织中miR－205 的表达显著降低［17－18］。Quesne 等［19］发现乳腺癌组织中miR－205 表达量较高的患者预后良好，但是miR－205 的表达与肿瘤的大小、临床分期、Ki－67 表达水平并无显著相关性。Xiao 等［20］的研究显示，在具有高度迁移和侵袭性的三阴乳腺癌细胞中，miR－205 的表达水平极低；在裸鼠原位异种乳腺移植瘤模型中，过表达miR－205 能显著降低肿瘤的生长，抑制自发肺转移。另有研究显示，与非侵袭性乳腺癌细胞（不典型导管增生和原发性原位导管癌） 相比，miR－205－5p 在转移细胞系 （肺转移和转移性胸腔积液） 中显著下调［21］。综上所述，miR－205 在乳腺癌组织中表达水平下降，而高表达miR－205 则提示患者预后良好。

2.1.2 miR－205 在乳腺癌中的调控机制 有研究表明，miR－205 通过下调整合素α5 （ITGA5） 抑制三阴乳腺癌细胞的转移特性；进一步的机制研究表明，miR－205 过表达导致的ITGA5 下调可抑制Src／Vav2／Rac1 途径进而影响三阴乳腺癌细胞转移特性［20］。Zhang 等［22］通过减少血管紧张素（AMOT） 的表达，发现miR－205 能显著抑制MCF－7细胞的增殖和侵袭，但对细胞凋亡没有影响；此外，还观察到AMOT 的过度表达部分逆转了miR－205 对MCF－7 细胞生长和侵袭的抑制作用；数据表明，至少在一定程度上，miR－205 通过抑制AMOT 的表达来调控乳腺癌细胞的增殖和侵袭。另有研究表明，ErbB2 过表达通过Ras／Raf／MEK／ERK 途径抑制了miR－205 的转录［23］。

2.2 miR－205 与NSCLC

2.2.1 miR－205 在NSCLC 中的表达 有研究显示，NSCLC 患者组织中miR－205 的表达较非癌组织显著增高［14，24］。Duan 等［25］的研究显示，与邻近正常组织相比，NSCLC 组织中的miR－205 表达水平明显升高（P＜0.05）；miR－205 高表达组总生存期明显高于低表达组（P＜0.05）；在细胞实验中，si－miR－205 转染组能显著降低A549 细胞的增殖、侵袭和迁移的生物学活性，促进A549 细胞的凋亡。当比较NSCLC 的病理亚型时，发现miR－205 对腺癌的预测能力和敏感性高于鳞状细胞癌［24］。

2.2.2 miR－205 在NSCLC 中的调控机制 有研究显示，miR－205 可能是晚期NSCLC 预后的潜在生物标志物，抑制miR－205 的表达可通过调节Akt／mTOR／P21 和 Akt／MMP2／MMP9 信号通路降低A549 细胞的生物学活性［25］。Chen 等［26］发现，miR－205 可能通过抑制上皮间质转化过程抑制NSCLC。Dong 等［27］的研究显示，NSCLC 中生长停滞特异性转录物5 （GAS5） 的上调表达通过miR－205／PTEN 轴抑制其生长、迁移和侵袭。另外，有研究发现，miR－205／ERRFI1 （ERBB 受体反馈抑制剂－1） 轴是一种新的抗MET 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） 介质，在抗MET－TKIs 的细胞中，表观遗传学诱导的miR－205 表达决定了ERRFI1 的下调，进而导致EGFR 激活，维持了对MET－TKIs 的抗性；抗miR－205 转导逆转了体内对环唑天宁的耐药性，而miR－205 的过表达使细胞对TKI 治疗无效［28］。

2.3 miR－205 与前列腺癌

2.3.1 miR－205 在前列腺癌中的表达 Guo 等［29］用实时PCR 法检测了72 例前列腺癌患者的血清样本，发现miR－205 水平明显低于健康人群，并且认为miR－205 可作为前列腺癌患者骨转移的生物标志物。Zhang 等［8］研究显示，与正常对照组相比，在前列腺癌组织和LNCaP 人前列腺腺癌细胞中，miR－205 表达明显下调。Nordby 等［30］利用原位杂交技术，对前列腺癌根治术标本的正常组织和肿瘤组织中的miR－205 表达进行了半定量检测，结果显示，肿瘤上皮中的miR－205 的表达较正常上皮低；在原发性肿瘤上皮中，miR－205 的表达与癌症复发没有关联，相反，正常上皮中高表达的miR－205 与生化复发独立相关（HR＝1.64，P＝0.003）。

2.3.2 miR－205 在前列腺癌中的调控机制Zhang 等［10］研究显示，在LNCaP 细胞中，过表达miR－205 显著抑制了Bcl－2 的表达，降低了前列腺癌细胞凋亡。有研究发现，由于PKCε 和ZEB1抑制，miR－205 能够通过损伤辐射诱导的DNA 损伤修复显著增强前列腺癌细胞系和异种移植物的放射反应［31］。Qin 等［32］的研究结果表明，与健康细胞相比，人类前列腺癌细胞系中的miR－205 表达较低，而超声靶向微泡破坏（ultrasound－targeted microbubble destruction，UTMD） 介导的miR－205传递抑制前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭；此外，UTMD 介导的miR－205 传递增加了caspase－9、cleaved－caspase 9、细胞色素C 和E－钙粘蛋白的表达，降低了MMP－9 和p－ERK 的表达，因此，UTMD介导的miR－205 传递可能是治疗前列腺癌的一种有前景的方法。

2.4 miR－205 与食管鳞癌

2.4.1 miR－205 在食管鳞癌中的表达 有研究显示，食管鳞癌细胞和食管鳞癌干细胞中miR－205的表达相对强度均高于正常食管上皮细胞和食管非典型增生上皮细胞［13］。Xu 等［33］应用qRT－PCR定量检测发现，与健康志愿者相比，食管鳞癌患者血清miR－205 水平明显下降，并认为miR－205有很大的潜力成为无创的食管鳞癌检测筛查工具。Hezova 等［34］也观察到食管鳞癌的肿瘤组织中的miR－205 水平显著升高。

2.4.2 miR－205 在食管鳞癌中的调控机制 Hezova等［34］发现，在鳞状细胞系Kyse－150 中沉默miR－205后，可观察到抑制增殖、迁移和集落形成潜能和细胞周期停滞等作用，并发现miR－205 通过调节金属蛋白酶10 可以实现鳞癌的致癌作用。另有研究显示，miR－205 在人食管鳞癌细胞中的表达上调，可能通过下调ZEB1 和ZEB2 的mRNA 表达相对强度和蛋白表达水平和上调E－钙粘蛋白的mRNA 表达相对强度和蛋白表达水平起到抑癌基因的作用，上调miR－205 表达可能是治疗食管鳞癌的有效方法［13］。

3 小结与展望

综上所述，miR－205 与多种肿瘤相关，在不同肿瘤中或高表达或低表达。研究显示miR－205可能成为恶性肿瘤诊断的生物标志物，但其在恶性肿瘤中具体调控机制有待进一步明确。血清或组织中的miR－205 是否具有肿瘤诊断乃至判断预后的价值？ 随着进一步深入的研究，miR－205 的生物学功能以及相关调控的分子机制将会得到进一步阐明。今后，miR－205 有望应用于临床肿瘤的诊疗，为恶性肿瘤患者的治疗提供新的诊疗思路。