自主创制甲氧基丙烯酸酯衍生类农药品种的开发和应用

谭海军

（苏州艾科尔化工科技有限公司，江苏昆山 215300）

甲氧基丙烯酸酯衍生（以下简称：Strobilurins）类农药源于对嗜球果伞素和小奥德蘑素等天然产物的研究。这些天然产物具有相同的反式β-甲氧基丙烯酸酯结构，通过与线粒体呼吸链复合物III结合[1]，选择性地抑制靶标生物的呼吸作用和能量生成，使其细胞新陈代谢受阻而死亡。Strobilurins类农药也具有类似独特的化学结构和机制，引起了广泛而持久的关注，逐渐成为研究开发的热点。国外先后创制开发了多个该类农药新品种，对农业病害和螨害防治发挥了重要作用。其中，嘧菌酯（Azoxystrobin）、氟嘧菌酯（Fluoxastrobin）、苯氧菌胺（Metominostrobin）、啶氧菌酯（Picoxystrobin）、肟菌酯（Trifloxystrobin）、醚菌酯（Kresoxim methyl）、醚菌胺（Dimoxystrobin）、肟醚菌酯（Orysastrobin）、吡唑醚菌酯（Pyraclostrobin）和Mandestrobin 等作为杀菌剂，嘧螨酯（Fluacrypyrim）作为杀螨剂已在全球市场销售。

与此同时，国内多家研究机构也对Strobilurins类农药进行了大量的创制研究工作；结合国外农药创制开发的最新研究成果，应用中间体衍生化法（IDM）[2]和药效团连接碎片虚拟筛选法（PFVS）[3]等新农药创制方法，先后成功开发出了数十个该类农药新品种。其中，多个新品种的中、英文通用名和中国登记也获得了正式批准。笔者对中国自主创制的Strobilurins类农药品种的开发和应用情况进行了梳理，旨在促进该类新品种的产业化和商业化，为自主创制农药品种的进一步开发和应用提供参考。

1 自主创制Strobilurins类农药品种的创制开发概况

中国有多家研究机构对Strobilurins类农药进行了深入的创制和开发研究，取得了一定的成果。1998—2009年，至少有21个具有明确开发代号和化学结构的农药新品种见诸于报道（表1）。其中14个来自沈阳化工研究院，4个来自浙江省化工研究院，2个来自湖南化工研究院，1个来自华中师范大学。这些创制品种的化合物专利申请（部分为文章报道）时间主要集中在2005年。目前，中文通用名获中国农药标准化技术委会秘书处批准的品种有10个，英文通用名获国际标准化组织（ISO）农用化学品通用名技术委员会批准的品种有8个。然而，仅有烯肟菌酯、烯肟菌胺、丁香菌酯、苯醚菌酯、唑菌酯、唑胺菌酯和氯啶菌酯7个自主创制的杀菌剂品种在中国取得过农药登记（唑胺菌酯在2014年临时登记过期后未再续），苯噻菌酯的登记还在办理之中。此外，烯肟菌胺和苯醚菌酯等品种在一些发展中国家的登记也正在开展之中。

2 自主创制Strobilurins类农药品种的化学结构及其合成

2.1 国外创制品种的化学结构与合成

根据主要活性基团的化学结构不同，可将11个国外创制的Strobilurins类农药品种分为6小类：甲氧基丙烯酸酯类、甲氧基肟乙酸酯类、甲氧基肟乙酰胺类、甲氧基氨基甲酸酯类、二酮甲氧肟类和甲氧基乙酰胺类。11个国外创制的Strobilurins类农药品种的化学结构与分类见表2，其主要活性基团中的烯键均为反式结构（甲氧基乙酰胺类和甲氧基氨基甲酸酯类无烯键），这与天然源的先导化合物一致。可以发现，除嘧菌酯、苯氧菌胺和氟嘧菌酯以外，其他7个品种在特征结构am的苯环上与主要活性基团相邻的邻位上都还含有一个亚甲基，也即am除主要活性基团外其余为苄基。这些含苄基结构且主要活性基团结构类别相同的品种都可共用相应的中间体am-X（其中：m=1，2，3，4，X为溴等卤素；下同）进行合成。

表2 11个国外创制的Strobilurins 类农药品种的化学结构与分类

2.2 自主创制品种的化学结构与合成

从化学结构主体骨架的相似性和合成中间体的可共用性等方面进行比较分析，现有报道中国自主创制的Strobilurins类农药品种可视为对上述含苄基结构的甲氧基丙烯酸酯类、甲氧基肟乙酸酯类、甲氧基肟乙酰胺类和甲氧基氨基甲酸酯类国外创制品种结构的进一步衍生，可使用相应的中间体am-X进行合成。

2.2.1 甲氧基丙烯酸酯类

自主创制的甲氧基丙烯酸酯类品种主要有15个，包括烯肟菌酯、甲香菌酯、丁香菌酯、苯醚菌酯、唑菌酯、SYP-4903、氟菌螨酯、ZJ1954、ZJ1621、HNPC-A3066、苯噻菌酯、SYP-4966、SYP-10913、嘧螨胺和吡氟菌酯。前14个创制品种都含有甲氧基丙烯酸酯结构（图1），都可使用嘧螨酯和啶氧菌酯中间体a1-X与相应的醇或硫醇bn（其中：n=1，2，3，…，10；下同）缩合得到。其中，烯肟菌酯的关键中间体b1可由对氯苯甲醛b12经醛酮缩合、羟胺化得到，而烯肟菌酯的反式构型可通过对中间体b11来控制[20-21]；甲香菌酯和丁香菌酯的关键中间体b2可用乙酰乙酸乙酯b22经α-取代、环合后得到[6,22]；SYP-4903和唑菌酯的关键中间体b4可分别以2,4-二甲基苯丙酮和对氯苯乙酮b42为起始原料，与碳酸二甲酯缩合后与甲基肼环合得到[23-24]。ZJ1954的关键中间体b6可由3-羟基-4-甲氧基苯甲醛b61与甲氧基胺盐酸盐缩合得到[10,25]；HNPC-A3066的关键中间体b8可由3,5-双三氟甲基苯甲醛b83经肟化、氯化和甲硫基化得到[26-27]；苯噻菌酯的关键中间体b9可以4-甲氧基-2-硝基苯胺b92经重氮化、氯代和环合得到[28]；SYP-4966、SYP-10913和嘧螨胺可分别以2-氯苯胺、2,4-二氯苯胺和2,3-二氯苯胺b102为起始原料，经加成、嘧啶环合和醚化得到[17,19,29]；苯醚菌酯、氟菌螨酯和ZJ1621可直接分别使用中间体3,6-二甲基苯酚b3[30]（同为醚菌胺和Mandestrobin的中间体）、2-氯-4-三氟甲基苯酚b5[10]和3-羟基-4-甲基苯乙腈b7[14]进行合成，具有一定的相对成本优势。这14个自主创制农药品种的关键中间体bn的化学结构及其合成路线见图2。

吡氟菌酯的主要活性基团为有一氟代的甲氧基丙烯酸酯，可由中间体a1f-X与毒死蜱和三氯吡氧乙酸的中间体三氯吡啶醇钠c醚化得到[14]（图3）。其中，中间体a1f-X可采用与a1-X相同的合成策略，只是第一步使用氟溴甲烷替代溴甲烷发生醚化反应。

图1 14个自主创制的甲氧基丙烯酸酯类农药品种（T.M.）化学结构

图2 14个自主创制甲氧基丙烯酸酯类农药品种的关键中间体bn 的化学结构及其合成路线

图3 吡氟菌酯的化学结构及其合成路线

图4 氟肟菌酯、烯肟菌胺、SYP-2815 和SYP-3998 的化学结构及其合成路线

2.2.2 甲氧基肟乙酸酯类和甲氧基肟乙酰胺类

氟肟菌酯为自主创制的甲氧基肟乙酸酯类品种，可以3,5-双三氟甲基苯甲酸d12为起始原料，经酯化、肟化后与肟菌酯或醚菌酯的关键中间体a2-X醚化得到[15]。烯肟菌胺、SYP-2815和SYP-3998为自主创制的甲氧基肟乙酰胺类品种，可用醚菌胺和肟醚菌胺的关键中间体a3-X直接合成，或用中间体a2-X反应后进一步甲酰胺化得到。其中，烯肟菌胺可以2,6-二氯苯甲醛e12为起始原料，经醛酮缩合、羟胺化后，再与中间体a3-X醚化得到[5,31]；SYP-2815可以3-甲基-4-氟苯乙酮e22为起始原料，经加成、环合、羟胺化后与a3-X反应得到[9]；SYP-3998可由氟菌螨酯的中间体b5与中间体a3-X进行合成[10]。氟肟菌酯、烯肟菌胺、SYP-2815和SYP-3998的化学结构及其合成路线见图4。

2.2.3 甲氧基氨基甲酸酯类

唑胺菌酯和氯啶菌酯属于甲氧基氨基甲酸酯类自主创制品种，都可用吡唑醚菌酯的中间体a4-Br进行合成。其中，唑胺菌酯可由中间体a4-Br与1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-醇f1缩合得到，后者可以苯丙酮f12为起始原料，采用与唑菌酯中间体b4相同的合成路线进行合成[11]。氯啶菌酯也可直接用a4-Br与三氯吡啶醇钠c缩合得到，其合成路线短且成本相对较低[32]。唑胺菌酯和氯啶菌酯的化学结构及其合成路线见图5。

3 自主创制Strobilurins类农药品种的生物活性

3.1 杀菌活性

图5 唑胺菌酯和氯啶菌酯的化学结构及其合成路线

表3 自主创制Strobilurins 类农药品种的杀菌活性

自主创制Strobilurins类农药品种多具有杀菌活性，对由鞭毛菌、卵菌、子囊菌、担子菌和半知菌引起的多种植物病害（如白粉病、霜霉病和炭疽病等）具有广谱活性（表3）。这些自主创制的农药品种的杀菌活性一般优于嘧菌酯、啶氧菌酯、醚菌酯、吡唑醚菌酯、腈菌唑、氰霜唑和三唑酮，或与之大致相当，其持效期长至7～14 d，且与常规杀菌剂无交互抗性，对作物安全。

其中，烯肟菌酯[33]、唑菌酯[54]、氟菌螨酯、SYP-2815[49]、SYP-3998[50-51]和唑胺菌酯[55]都具有预防保护、治疗和一定的铲除作用，氟菌螨酯具有一定的叶片内吸活性而无根内吸活性，SYP-3998可在叶片移动和根部内吸传导[50-51]。氟肟菌酯[47-48]、苯醚菌酯、烯肟菌胺[31]、苯噻菌酯和氯啶菌酯[32,52]具有保护和治疗作用，氟肟菌酯、ZJ1621和ZJ1954的内吸传导活性都较差[41]。吡氟菌酯以预防为主，治疗效果较差且无内吸传导作用[47]。

3.2 杀虫（螨）活性

部分自主创制Strobilurins类农药品种还具有一定的杀虫、杀螨活性（表4）。这些自主创制的农药品种可抑制虫螨取食[2]，对多虫态的鳞翅目、半翅目和双翅目等昆虫具有不同程度的杀虫活性，对红蜘蛛和朱砂叶螨等害螨的生物活性也较好，优于嘧螨酯、哒螨灵和炔螨特，或与之大致相当，且持效期长至15～30 d，对作物和天敌安全。

其中，HNPC-A3066以触杀为主，无内吸活性，对若螨活性较高并兼具杀卵作用[26,56]。吡氟菌酯、SYP-10913和嘧螨胺对若螨、成螨和螨卵都有效，但吡氟菌酯对螨卵毒杀活性较差[57]。SYP-10913属于正温度系数杀螨剂，内吸渗透性较差[19,59-60]。

表4 自主创制Strobilurins 类农药品种的杀虫（螨）活性

4 自主创制Strobilurins类农药品种的应用开发

4.1 田试应用

国内研究机构对多个自主创制的Strobilurins类农药品种进行了大量的田试应用研究，主要以黄瓜、小麦、水稻、葡萄、苹果和柑橘等作物上对白粉病、霜霉病和红蜘蛛等病、虫（螨）害防治为主。自主创制的Strobilurins类农药品种的田试应用总结见表5。

表5 自主创制Strobilurins 类农药品种的田试应用总结

4.2 应用登记

目前，仅有自主创制Strobilurins类农药品种作为杀菌剂在中国登记或正在进行登记，还未见其作为杀虫（螨）剂开展田试或登记。其中，7个自主创制Strobilurins类杀菌剂相关制剂在中国的应用登记总结见表6。同时，还有一些相关的复配制剂开展过或者正在开展登记前的田间药效试验，这包括：烯肟菌酯与烯酰吗啉、稻瘟酰胺或吡唑醚菌酯复配用于防治马铃薯晚疫病、葡萄白粉病和水稻稻瘟病等病害；烯肟菌胺与丙森锌或噻呋酰胺复配用于防治番茄早疫病、水稻纹枯病等病害；丁香菌酯与烯酰吗啉、苯醚甲环唑或戊唑醇等复配用于防治黄瓜霜霉病、苹果树斑点落叶病和玉米大斑病等；唑菌酯与氟吗啉、百菌清或苯醚甲环唑复配用于防治马铃薯晚疫病、黄瓜霜霉和靶斑病等病害；氯啶菌酯与氟环唑、苯醚甲环唑、戊唑醇、三环唑或氰烯菌酯复配用于防治小麦条锈病、白粉病与赤霉病、水稻稻瘟病、苹果树斑点落叶病等病害。此外，用于防治黄瓜霜霉病的单剂25%苯噻菌酯SC田试研究也正在进行之中。

表6 7个自主创制Strobilurins 类杀菌剂相关制剂在中国的应用登记总结

5 小结与展望

近年来，随着国家对自主科技创新的重视和支持，各大研究机构加大了对自主知识产权产品的开发力度。Strobilurins类农药品种自开发以来，就以其广谱、高效、低毒和安全等卓越性能成为了研究的热点，国内外多家研究机构也对此进行了卓有成效的创制开发。目前，至少有21个自主创制的Strobilurins类农药品种先后见诸于报道，其中10个品种的中文通用名和8个品种的英文通用名分别获得了中国和国际标准化组织的批准，还有8个品种已获得或正在进行中国及海外的农药登记。这对促进自主创制农药品种的产业化和商业化具有重要的意义。

由于与国外创制的Strobilurins类农药品种具有相似的化学骨架和片段结构，自主创制品种可以看成是其结构的进一步衍生，因而可共用相关关键中间体进行合成生产。这有利于缩短自主创制品种的产业化进程，节约开发时间，降低生产成本。将已有农药品种的中间体引入进行新农药创制和开发，也为新农药的生产布局提供了新的思路，如醚菌胺和Mandestrobin的生产工厂可布局苯醚菌酯的生产，毒死蜱和三氯吡氧乙酸的生产工厂也可布局氯啶菌酯和吡氟菌酯的生产。理论上，苯醚菌酯、氟嘧菌酯、ZJ1621和SYP-3998等创制品种的生产也具有一定的相对优势。

自主创制Strobilurins类农药品种对水果、蔬菜和谷物等作物的多种病害、虫害和螨害都显示出了较好的生物活性，优于现有同类或他类品种或与之相当，具有一定的市场前景。特别地，Strobilurins类杀菌剂对黄瓜霜霉病菌都存在抗性风险，但唑菌胺酯、氟菌螨酯、SYP-3998、唑菌酯和丁香菌酯等自主创制品种的抗性风险要明显低于嘧菌酯的[61]，因而在实际田试和登记应用中自主创制品种比嘧菌酯更多地用于黄瓜霜霉病控制。然而，烯肟菌胺、苯醚菌酯和苯噻菌胺还是极易对草莓灰霉病菌产生高水平抗性[37,62-63]。这些都可能与各Strobilurins类农药品种的单一作用位点共性[64]和不同的化学结构差异等因素有关。

在实际应用中，要结合自主创制Strobilurins类农药品种的特点进行应用和推广，如吡氟菌酯对螨卵的活性较差，应于若螨发生期施用，氟肟菌酯因内吸治疗活性差，应提前施用预防。同时应注意自主创制Strobilurins类农药品种对敏感作物的安全性问题。此外，还有必要加强对自主创制品种的抗性机理研究，不断开发新的桶配、复配组合和轮换用药技术，并结合农业生产措施等进行综合防治，延缓有害生物抗性发展，延长新品种的生命周期。