双氟磺草胺的合成新工艺

高士光，蔡旭阳，薛 欢，陶 涛

（江苏好收成韦恩农化股份有限公司，江苏启东 226200）

双氟磺草胺（Florasulam）是由美国陶氏农业科学公司开发的三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂，是继磺草唑胺、唑嘧磺草胺、氯酯磺草胺与双氯磺草胺之后于20世纪90年代中期成功开发的第5个三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂新品种[1]。其化学结构式见图1。

图1 双氟磺草胺化学结构式

双氟磺草胺是典型的乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂，属于内吸传导型除草剂，可以传导至杂草全株，因而杀草彻底。其具有低毒高效、对环境友好、持效性好等特点，尤其是在低温下药效稳定，即使是在2℃时仍能保证药效稳定。双氟磺草胺能够用于多种作物，尤其是对麦类作物与草坪具有高度选择性，使用有效剂量仅为3～10 g/hm2[2-3]。2019年全球双氟磺草胺市场总值达到了17亿元，预计至2026年可以增长到35亿元，年复合增长率为10.5%，市场前景广阔[4]。

1 合成路线

国内有关双氟磺草胺合成工艺研究报道较少，通过对文献资料的调研和总结，目前其合成方法主要有2种。其合成路线1[5]见图2。该合成路线以5-氟尿嘧啶为起始原料，经氯化反应、醚化反应、肼基化反应、环合反应、转位反应、偶联反应、氯氧化反应和磺酰胺缩合反应，最终得到双氟磺草胺。

图2 双氟磺草胺合成路线1

双氟磺草胺合成路线2[6-9]见图3。该合成路线以2,4-二氯-5-氟嘧啶为起始原料，经醚化反应、肼基化反应、环合反应、苄硫醚化反应、异构化反应、氯氧化反应和磺酰胺缩合反应，得到双氟磺草胺。

图3 双氟磺草胺合成路线2

以上2条合成路线，都需要用到化合物2,4-二氯-5-氟嘧啶，但现阶段制备该化合物的原料为5-氟尿嘧啶。由于厂家停限产较多，环保压力过大，开工率低，造成5-氟尿嘧啶市场供应紧张，报价高位，成本过高。

针对双氟磺草胺合成工艺中最后1步磺酰胺缩合反应，通过文献分析和总结发现，路线1和路线2参考了专利WO9937650A1[10]公开的制备方法，在1,2-丙二醇和萘催化剂的作用下，使用至少3倍量的2,6-二氟苯胺制备双氟磺草胺，而多余的2,6-二氟苯胺无法回收利用，从而导致生产成本较高，不适合工业化生产。专利CN1216040A[11]公开了一种双氟磺草胺的制备方法，该方法是先将2,6-二氟苯胺制成N-(2,6-二氟苯基)-S,S-二甲基硫亚胺，然后再用其催化（催化量为7.8%）制备双氟磺草胺。其不足在于转化率较低，只有70%，故而不适合工业化生产。同时，专利CN103509027A[12]公开了一种双氟磺草胺的制备方法，该方法虽然收率较高，而且引入价格低廉的三乙胺替代过量的2,6-二氟苯胺以降低生产成本。但是，经过大量实验论证发现，该方法重复性较差，对物料的配比以及反应温度和反应时间要求较高，容易产生杂质，因此不适合工业化生产。

笔者通过查阅相关文献资料[13-14]并结合上述合成方法[5-12]，对双氟磺草胺合成工艺进行优化，用价格相对低廉的2-甲氧基-5-氟尿嘧啶为起始原料，制备得到关键中间体2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶，然后再与NCS、甲硫醚、3-甲基吡啶和2,6-二氟苯胺通过磺酰胺缩合反应制备双氟磺草胺，能够获得较高的反应收率和产物纯度。优化后的工艺，合成条件温和，生产成本较低，重复性好，适合工业化生产。改进后的双氟磺草胺合成路线3见图4。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

（1）主要仪器。AVANCE Ⅲ400M核磁共振波谱仪，瑞士布鲁克公司；岛津LC-20A高效液相色谱仪（HPLC），日本岛津公司；旋转蒸发仪、SHZ-CD型循环水式多用真空泵、DFY-5L/40低温恒温反应浴、DHG-9030A电热恒温鼓风干燥箱，巩义市予华仪器有限责任公司。

图4 双氟磺草胺合成路线3

（2）主要试剂。中间体2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶（按照文献自制）；2,6-二氟苯胺（99%，工业级），扬州天辰精细化工有限公司；3-甲基吡啶（99%，工业级），潍坊绿霸化工有限公司；N-氯代琥珀酰亚胺（98%，工业级），山东西亚化工科技有限公司；甲硫醚（99%，工业级），上海诺泰化工有限公司；其他试剂均为市售化学纯或分析纯级别。

2.2 实验步骤

2.2.1 2-甲氧基4-氯-5-氟嘧啶的合成

在500 mL带温度计、冷凝管和机械搅拌的四口烧瓶中，先将2-甲氧基-5-氟尿嘧啶28.8 g（0.2 mol/L）、三氯氧磷46 g（0.3 mol/L）及甲苯300 mL搅拌，滴加三乙胺30.3 g（0.3 mol/L）放热，控制温度不超过80℃。滴完升温至100～110℃，反应4 h后冷却至30℃，再将反应液滴入300 g冰水中，控温不超过10℃。滴完，搅拌30 min，静置分层，有机层用水洗1次，减压蒸馏去除溶剂后得到残余物2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶共计30 g，粗品收率92.3%，纯度98%。

2.2.2 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成

在500 mL带温度计、冷凝管和机械搅拌的四口烧瓶中，先加入2-甲氧基4-氯-5-氟嘧啶30 g（0.185 mol/L），甲醇200 g，碳酸钠19.6 g（0.185 mol/L），水20 g，降温至0℃，滴加水合肼30 g（0.555 mol/L），滴完后，慢慢恢复至室温，然后加热回流反应4.5 h。反应结束后，冷却至0℃，析出固体，抽滤，甲醇（冷藏）100 g洗涤滤饼，干燥后得2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶25.7 g，收率88%，纯度大于97.5%。

2.2.3 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮的合成

在500 mL带温度计、冷凝管和机械搅拌的四口烧瓶中，先加入2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶25.7 g（0.16 mol/L），甲醇80 g，三乙胺24.3 g（0.24 mol/L），以及二硫化碳18.3 g（0.24 mol/L）。氮气置换后，开动搅拌，将反应液的温度降至15℃左右，将双氧水23.7 g（27.5%，0.192 mol/L）滴入上述反应体系中，整个滴加过程持续1 h左右，期间温度维持在15℃左右，滴完后反应10 h。反应结束后，过滤除掉生成的硫，滤液用10%盐酸溶液酸化至pH=3，过滤，真空干燥得到固体，共计30 g，收率93.7%，纯度大于95%。

2.2.4 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]-2(3H)-硫酮的合成

在500 mL带温度计、冷凝管和机械搅拌的四口烧瓶中，先加入甲醇100 g，氢氧化钠18 g（0.45 mol/L）。溶清后，将8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮30 g（0.15 mol/L）分批加入，反应3～4 h。反应结束后，降温至小于10℃，用10%盐酸溶液酸化至pH=3，过滤，水洗，得固体25.8 g，收率86%，纯度大于95%。

2.2.5 2,2′-二联硫(8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]嘧啶)的合成

在500 mL带温度计、冷凝管和机械搅拌的四口烧瓶中，加入8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]-2(3H)-硫酮25.8 g（0.129 mol/L），甲醇120 g，开动搅拌，将反应液降温至20℃以下，滴加双氧水31.8 g（27.5%，0.258 mol/L）。随着双氧水的滴加，反应体系的温度略有升高，最高升至38℃，维持温度在35～40℃，反应4～5 h，HPLC跟踪分析至底物含量小于0.1%，停止反应，降温抽滤，固体用少量甲醇漂洗，真空干燥，得产品22.6 g，收率88%，纯度大于95%。

2.2.6 2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成

在500 mL带温度计、冷凝管和机械搅拌的四口烧瓶中的反应器中，加入2,2′-二联硫(8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[1,5-c]嘧啶)22.6 g（0.056 mol/L）、二氯甲烷200 mL和水200 mL搅拌，用冰水浴冷却。在0～5℃，慢慢通入氯气32.2 g（0.448 mol/L），保持内温不超过10℃。通完后在0～10℃，继续搅拌反应30～60 min，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液脱溶后，得26.6 g黄白色状固体2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶，收率90%，纯度大于95.6%。

2.2.7 双氟磺草胺的合成

在氮气保护下，向500 mL的四口反应瓶中加入乙腈100 mL和2,6-二氟苯胺12.9 g（0.1 mol/L），搅拌降温至-20℃，滴加甲硫醚3.1 g（0.05 mol/L），滴完搅拌30 min，再缓慢滴加26.67 g的N-氯代琥珀酰亚胺的乙腈溶液（N-氯代琥珀酰亚胺6.67 g，0.05 mol/L）。滴完继续反应1～2 h，然后缓慢滴加3-甲基吡啶27.9 g（0.3 mol/L），搅拌1 h后，再将56.6 g的2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的乙腈溶液（含2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶26.6 g，0.1 mol/L）缓慢滴加到上述反应液中，1 h内滴完。然后，先于室温搅拌1 h，再升温至40℃，反应3～4 h，HPLC跟踪至2,6-二氟苯胺含量小于0.5%，结束反应。

反应结束后，将反应液温度降至0℃以下，滴入稀酸水250 g（质量分数为35%的盐酸41.7 g），酸化至pH小于2。析出大量固体，搅拌1 h，抽滤，滤饼水洗，少量甲醇淋洗，烘干，得到白色粉末状双氟磺草胺33.8 g，收率为94.2%，纯度为98.5%，熔点220～223℃（文献值为193.5～230.5℃），其高效液相色谱图见图5。

1H NMR （400 MHz, DMSO-d6）δ：4.226（s，3H，OCH3）、6.723 ～7.294（m，3H，苯环氢）、7.963（d，J=2.0 Hz，1H，NCH=CF）、10.664（s，1H，NHSO2）。

图5 双氟磺草胺高效液相色谱图

3 结果与讨论

3.1 2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的合成影响因素

该氯化反应的主要影响因素为2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩尔比，在其他条件不变的情况下，考察得出最优的反应摩尔比，结果见表1。

由表1可知，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩尔比为1∶1.5∶1.5时最为合适，收率达92.3%。三氯氧磷用量少，反应收率偏低；三氯氧磷用量多，反应收率基本不变，成本增加。三乙胺作为缚酸剂的同时还能起到一定的催化作用，其用量和三氯氧磷同步，反应效果最好。

表1 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶、三氯氧磷和三乙胺的摩尔比对目标产物收率的影响

3.2 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成影响因素

该肼基化反应的主要影响因素是2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶与水合肼的摩尔比和反应时间。如果水合肼的用量过少，会导致反应时间过长，副产物增多，结果见表2。

表2 2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶与水合肼的摩尔比和反应时间对目标产物收率的影响

由表2可知，2-甲氧基-4-氟-5-氟嘧啶与水合肼摩尔比为1∶3，反应时间为4.5 h时，最为合适，收率达95%。当水合肼的用量少时（小于3倍量），反应时间延长，转化率低；水合肼的用量多时（大于3倍量），转化率并没有太大的提高，但成本增加。

3.3 8-氟-5-甲氧基-1,2,4-三唑[4,3-c]-3(2H)-硫酮的合成影响因素

该环合反应的主要影响因素是2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶与二硫化碳的摩尔比及反应时间。在其他条件不变的情况下，考察得出了最优的反应摩尔比，结果见表3。

由表3可知，2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶与二硫化碳摩尔比为1∶1.5，反应时间为10 h时，最为合适，收率达93.7%。增加二硫化碳的比例，同时延长反应时间，收率没有增加。

表3 2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶与二硫化碳的摩尔比和反应时间对目标产物收率的影响

3.4 双氟磺草胺的合成影响因素

该酰胺化反应的主要影响因素是2,6-二氟苯胺与甲硫醚和N-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比及反应温度。因此，笔者重点考察了这2个因素，得出一个较优合成工艺条件，结果见表4和表5。

表4 2,6-二氟苯胺与甲硫醚、NCS 的摩尔比对目标产物收率的影响

表5 反应温度对目标产物收率的影响

3.4.1 2,6-二氟苯胺与甲硫醚、NCS的摩尔比对目标产物收率的影响

由表4可知，在其他反应条件不变的情况下，2,6-二氟苯胺与甲硫醚和NCS的摩尔比为1∶0.5∶0.5，反应时间4 h时，反应收率高，目标产物纯度高。当反应中没有甲硫醚和NCS参与时，反应不进行；当甲硫醚与NCS的摩尔量小于2,6-二氟苯胺的0.3倍时，反应时间较长，反应收率和产物纯度较低；当甲硫醚与NCS的摩尔量大于2,6-二氟苯胺的0.7倍时；反应收率和产物纯度也会明显降低。

3.4.2 反应温度对目标产物收率的影响

由表5可知，在其他反应条件不变的情况下，反应温度为40℃，反应时间为4 h，收率和产品含量纯度最高。反应温度越低，反应时间越长，副产物越多；反应温度过高，副产物增加，从而降低了反应收率和产品含量。

4 结 论

实验表明，用2-甲氧基-5-氟尿嘧啶替代5-氟尿嘧啶，经氯化反应、肼基化反应、环合反应、转位反应、偶联反应和氯氧化反应制备关键中间体2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶，收率更高，成本更低；磺酰胺缩合反应的最佳工艺条件（摩尔比）为n（2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶）∶n（2,6-二氟苯胺）∶n（NCS）∶n（甲硫醚）=1∶1∶0.5∶0.5，缚酸剂用量为2-氯磺酰基-8-氟-5-甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的3倍量，反应温度为40℃，磺酰胺缩合反应的收率为94.2%。优化后的工艺，以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶为起始原料，产品总收率达48.8%，原药含量大于98%。该合成工艺路线更合理，反应条件温和，原料易得，生产成本较低，产品含量高，重现性好，适合工业化生产。