益生菌在呼吸道疾病中应用研究进展

何思祺，丁小桐，李新鸣

（1. 沈阳医学院基础医学院临床医学专业，辽宁 沈阳 110034；2. 基础医学院病原生物学教研室）

“益生菌 ”的概念最早来源于希腊语“For Life”——对生命有益，是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物的总称［1］。益生菌广泛存在于我们的日常生活中，其对肠道的作用已经渐渐得到人们的认可，近年来有研究发现，益生菌在呼吸道也有预防和缓解疾病的作用。本文主要综述益生菌在呼吸道疾病方面的相关研究。

1 益生菌在呼吸道感染中的作用

机体特定部位的菌群缺乏可能导致病原体大量繁殖，呼吸道正常菌群的失调可能导致各种呼吸道疾病的发生。益生菌作为对人体有益的活性微生物，适量使用是否能改善呼吸道的微环境呢？在呼吸道感染方面，主要是以婴幼儿和中老年人为研究对象，研究发现呼吸道益生菌对呼吸道感染有一定的预防和缓解作用。现就以上两类人群的好发疾病进行详细介绍。

反复呼吸道感染（recurrent respiratory tract infections，RRTIs）是儿科临床常见病，发病率达20%左右，是指1 年内呼吸道感染次数频繁、超出正常范围［2］。由于婴幼儿免疫系统发育并不成熟，病毒性呼吸道感染疾病的发病率和死亡率都比较高，到目前为止也没有特效的抗病毒药物治疗，研究人员发现益生菌或益生元对预防治疗病毒性呼吸道感染有一定的作用并可减少抗生素的使用剂量［3］。霍开明等［4］对收诊的 RRTIs 患儿 85 例，采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的方法分为益生菌组43 例和安慰剂组42 例，结果发现益生菌防治小儿 RRTIs 具有较高的安全性。黎素青等［5］使用凝结芽孢杆菌活菌片治疗RRTIs，结果发现凝结芽孢杆菌活菌片可有效降低婴幼儿RRTIs次数。以上实验均证明了益生菌在减少呼吸道感染次数以及抗生素使用方面卓有成效，且有较高的安全性。

中老年人随着年龄的增加，免疫功能出现减弱或衰退，即免疫衰老（immunosenescence），这导致其感染或癌症发生的风险逐渐增加，易感性较高，呼吸道的感染率也较高。郭悦等［6］在成都某社区招募45 岁以上健康中老年人233 名，随机分为干预组（n＝115）和对照组（n＝118），干预组每天摄入3 杯100 ml ／杯发酵乳，对照组如常饮食，结果发现，干预组急性上呼吸道感染发病率为30.1%（31／103），对照组为44.1%（45／102）。干预组急性上呼吸道感染的风险是对照组的55%（RR＝0.55，95% CI：0.307～0.969），2 组胃肠道不良反应差异无统计学意义，结果证明发酵乳可降低中老年人急性上呼吸道感染的发生风险。

益生菌及其制剂在预防或治疗小儿RRTIs 和中老年人上呼吸道感染中都有一定的效果，可减少这两类疾病的发病率并缓解相应症状。口服益生菌改善肠道菌群，可激活肠道黏膜免疫系统，由于人体各个黏膜间存在联系和相互影响，肠道黏膜免疫系统激活的T、B 细胞会到达其他黏膜，包括呼吸道黏膜，此为益生菌缓解呼吸道感染的基础［7］。

2 益生菌在过敏反应或哮喘中的作用

过敏性疾病是具有遗传特异性的慢性、免疫介导性疾病，主要包括支气管哮喘、过敏性鼻炎等［8］。此类疾病在儿童中发生率比成年人更高。其原因可能为婴幼儿期是免疫机制尚未建立完全的时期，同时也是肠道内正常的微生物群建立的关键期，期间菌群的分布远不如成年人稳定，而菌群的不稳定与紊乱会导致一系列感染性、变态反应性和自身免疫病［9］。相关研究发现益生菌对小儿呼吸系统功能具有一定影响，其对支气管哮喘、喘息性支气管炎等多种呼吸道疾病均有一定的防治作用。

在治疗和改善哮喘症状方面，崔悦琪［10］选择医院治疗的115 例儿童支气管哮喘病例，将仅用传统抗炎平喘治疗的55 例患儿作为对照组，将传统抗炎平喘辅以益生菌治疗的60 例患儿作为益生菌组，研究发现，益生菌辅助治疗能够改善支气管哮喘患儿肺功能，提高哮喘控制效果，减轻炎性反应，为益生菌辅助治疗哮喘提供了一条可行的新思路。此外。徐孝华等［11］对婴幼儿哮喘患儿家长采用随机抽样问卷调查法，调查患儿出生后呼吸道疾病、抗生素应用史、维生素AD 制剂及益生菌等相关药物应用情况，其结果也表明早期补充益生菌是防止哮喘的保护性因素。由此可知，益生菌在儿童哮喘等过敏性疾病的预防及治疗中具有重要作用，能够改善肺功能，减少感染的发生以及抗生素的使用。

3 益生菌对儿童抗生素相关性腹泻（AAD）的影响

呼吸道感染是在儿科门诊中发病率最高的常见病，多数情况需要采用抗生素治疗，因此，临床上常存在抗生素滥用的问题。此外，小儿免疫系统和器官功能建立尚不完善，抗生素的滥用会给小儿带来许多不良反应，其中 ADD 发生率高达5%～25%［12］。所以，如何解决或改善 ADD 一直是一个热点问题。近年来有学者提出益生菌在ADD预防和治疗中的应用。王雅兰等［13］从因抗生素治疗下呼吸道感染而引发腹泻的患儿中随机抽取100名，并将其随机平均分为2 组，对照组给予常规治疗，试验组在常规治疗基础上加用益生菌治疗，对比分析2 组的治疗效果，发现试验组的患儿治疗护理的效果明显优于对照组，且患者的预后也较对照组有明显改善。孟丽荣等［14］的研究也表明益生菌制剂能有效提高抗生素诱发新生儿腹泻的治愈率，缩短腹泻持续时间。虽然ADD 的发病机制尚不明确，但以上研究表明益生菌可以帮助预防和改善抗生素使用引起的肠道菌群的失调，进而达到缓解并治愈腹泻的目的，降低因抗生素滥用引起的并发症给患儿带来痛苦体验的发生率。

4 益生菌对呼吸机相关性肺炎（VAP）的影响

机械通气（mechanical ventilation，MV）目前已被广泛用于临床，尤其用于呼吸衰竭和危重患者的呼吸支持。随着机械通气技术的发展，VAP的发生率也逐年升高。VAP 指气管插管或气管切开患者接受机械通气48 h 后发生的肺炎，是机械通气患者中最常见的并发症［15］。病因方面，口咽部和胃肠内细菌的定植和吸入是VAP 的主要发病机制之一。魏璐等［16］的 Meta 分析显示，益生菌的使用可显著降低VAP 的发生率，但对死亡率、住院天数、机械通气时间等无显著影响。刘文娟［17］研究发现，益生菌可以减少晚期VAP 的发生率，有助于维持消化道适宜pH 的相对稳定，减少胃-肺途径的VAP。王定淼等［18］在探讨早期应用益生菌治疗VAP 的疗效试验中，选取了2014 年一年时间内ICU 住院治疗的重症患者300 例，随机平均分为益生菌组和对照组，发现益生菌组患者VAP发生率和平均ICU 住院时间明显低于对照组（P＜0.05），出现VAP 的时间也明显晚于对照组（P＜0.05）；在治疗早期（治疗后第4 天）益生菌组降钙素原（PCT）、超敏C 反应蛋白和肿瘤坏死因子α 水平均明显低于对照组，表明益生菌制剂在机械通气患者中早期应用可以有效预防VAP 的发生。栾嵘等［19］检索国内外数据库从建库以来至2012 年12 月所有关于益生菌制剂用于预防VAP 的随机对照试验（RCT）进行Meta 分析，结果显示预防用益生菌制剂不能降低VAP 的发生率和死亡率，但考虑到研究设计间存在一定的异质性，且应考虑ICU 患者有一定特殊性，仍需要高质量大样本的RCT 进行分析方能做出更准确的结论。

益生菌在肺部感染的应用的相关研究较少，其对于VAP 是否存在预防和治疗作用，不同研究结论不一致。因此，益生菌在VAP 预防和治疗中的应用可以说是一个方兴未艾的研究热点，有待更多的学者进行大样本多中心的RCT，以期探究益生菌在VAP 预防和治疗中的应用价值，为降低重症患者VAP 发生率和死亡率，提高其治愈率探索一条全新的可行路径。

5 小结与展望

益生菌作为一种活性微生物，是最具有发展空间的健康制剂，世界各国对益生菌的研究都非常关注。随着人们保健意识的提高，益生菌也得到了越来越多的应用。近年来，益生菌在治疗和预防肠道疾病等方面有了很显著的效果，也被国际所公认。同时，益生菌在呼吸道方面的研究也越来越多，尤其是针对儿童及老年人群体，益生菌在预防和缓解部分婴儿和中老年人的呼吸道感染、哮喘、ADD 和 VAP 等疾病中发挥了重要作用。目前每种益生菌的作用机制尚不明确，有待更进一步的研究。益生菌的应用也面临着一些亟待解决的问题，如益生菌对于某些疾病是否真的有治疗或预防作用，有无不良反应以及使用剂量等问题，仍需进行更多的研究去阐明，也需要研究者们开拓益生菌更多的未知领域，使益生菌能够更加准确、广泛地造福人类，在疾病的预防和辅助治疗等各个方面发挥更大的作用。