放射治疗在肝癌中的应用进展

刘智鹏，王剑，徐庆祥

（1.东南大学医学院，江苏 南京；2.南京大学附属鼓楼医院，江苏 南京）

0 引言

肝癌是临床常见恶性肿瘤，全球新发病例每年约78.3 万例，死亡病例74.5 万例，分别居全球恶性肿瘤第六位及第二位[1]。在中国大陆，肝癌发病率及死亡率同样很高，分别居恶性肿瘤第四位及第三位，相关死亡率仅次于肺癌及胃癌[2]。

肝癌治疗策略公认多学科综合治疗。2017 版卫计委肝癌诊疗规范肝癌治疗方法包括手术治疗（肝切除、肝移植等）、局部治疗（局部消融治疗、肝动脉介入治疗）、放射治疗及系统治疗（包括分子靶向药物治疗、系统化疗、中医药治疗及生物治疗等）[3]。其中，放射治疗涵盖肝癌Ⅲ期之后的部分治疗选择。在肝癌的实际诊疗过程中，放射治疗用途范围可有相当程度扩大，本文即针对此并结合自身实践综述放射治疗在肝癌治疗中的进展。

1 体外放疗技术

体外放疗技术即指放射源位于病人体外，通过放疗设备产生射线，聚集到肿瘤部位，破坏肿瘤细胞的DNA，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。主要技术包括三维适形放疗（3DCRT）调强适形放疗（IMRT）、图像引导放射治疗（IGRT）和立体定向放疗（SBRT）等。

三维适形放疗是利用三维立体定位技术使放射野集中在放射靶区，使放射剂量分布与放射靶区形状相一致，放射靶区外放射剂量骤减，从而杀伤放射区肿瘤细胞而减少对周围正常组织的损伤。Wu 等[4]应用三维适形放疗治疗肝癌伴门静脉癌栓患者，临床有效率达到35.3%，将三维适形放疗联合肝动脉栓塞化疗处理类似患者，临床有效率达到50%。

在三维适形放疗的基础上，结合计算机处理，将局部靶区放疗剂量调强，使靶区区域放疗剂量不均一，但是总体剂量一致，这就是调强适形放疗（IMRT）。该放疗技术能够一定程度满足临床上对于放疗靶区剂量的均匀性及适形程度差异，对于形状极不规则、毗邻重要脏器组织及空间解剖结构复杂的靶区具有放射剂量学优势[5]。Kong 等[6]利用IMRT 对22 名不能手术切除病灶且不适宜用TACE 治疗的患者进行治疗，原发肿瘤病人对放疗的客观反应率达72.7%，合并门静脉癌栓的病人对放疗的客观反应率达50.0%；中位生存期达14.4 月。较以前的研究来说，肝癌对调强适形放疗的客观反应性及中位生存期显著延长。

图像引导放射治疗（IGRT）是指在三维适形放疗的基础上，引进时间变量而成的四维放疗技术。它需要充分考虑患者的放疗摆位、呼吸及吞咽等对肿瘤靶区造成的位移及靶区的放疗剂量分布等，并运用多种技术手段从而达到精确放疗的技术。Van 等[7]使用IGRT 治疗肝癌患者及肝脏转移结节患者，肝癌患者对放疗的反应率为100%，整组的1 年和2 年总生存率为85.4%和68.8%，反映了IGRT 对肝脏肿瘤有较好的反应率。

立体定向放疗（SBRT）利用CT 等影像装置定位放疗靶区，应用高剂量的射线来杀伤肿瘤病灶的一种方法。其特点是大剂量、小照射野，具有精确杀灭病灶并保护周围正常组织的优点。Hasan等[8]运用SBRT 治疗肝细胞癌患者，研究中肿瘤完全应答率为62.5%，2 年局部控制率为98%，1 年和2 年总生存率分别为82%和62%。立体定向放疗在肝功能较好的肝癌患者治疗中，可发挥较好的肿瘤控制率，使患者的生存期延长。

2 放射性粒子组织间植入治疗

放射性粒子组织间植入治疗，简称粒子植入，是指将放射性同位素植入人体实质器官内或空腔脏器内，通过放射性同位素不断衰变释放的低能X 射线、γ 射线或β 射线最大程度地杀伤肿瘤细胞，粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓[3]。植入的放射性同位素中，目前以125I 较为常见。相对于体外放射治疗而言，具有以下优点：①精度高，适形程度好，减少对周围正常组织的损伤；②持续照射，抑制肿瘤细胞的再增殖；③位置固定，放射区不容易移位；④治疗耗时短，重复性好。但是也有出血、感染、穿刺过程损伤其他脏器，粒子移位或脱落等风险。目前，放射性粒子植入治疗肝癌的主要临床应用包括：中晚期肝癌的治疗；肝癌伴血管癌栓、胆管内肿瘤或癌栓的治疗；肝转移癌等。

3 放射治疗在肝癌治疗中的时机的把握

目前，肝癌的治疗是以手术治疗为主，其他治疗如放疗、化疗、靶向治疗等等为辅的多学科治疗模式，其中，放疗的适应症[3]是：伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa 期、IIIb 期肝癌患者；对肝外转移的患者，外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状；中央型肝癌切缘距肿瘤≤1.0cm 的窄切缘术后可以辅助放疗。而在临床实际运用中，放疗的适应症可适当放宽，以求肝癌患者的治疗效果更好，其中包括：小肝癌的根治治疗、复发性肝癌、肝移植的桥接治疗等。

对于肝癌的治疗来说，伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa 期、IIIb 期肝癌患者是放疗的主要适应症。门静脉癌栓乃是原发性肝癌的常见并发症，指肝癌侵犯门静脉系统形成转移瘤，其发生率高达10%-40%[9,10]，并且，门静脉癌栓的发生提示患者预后较差，肝癌伴门静脉癌栓患者未经治疗的中位生存期仅为2.7 月[11]。门静脉癌栓对患者的主要危害是加速肿瘤细胞的转移、影响肝脏血供而损伤肝功能及加重门静脉高压并引起相应症状等，这些都在一定程度上影响了患者的预后。

另外，对于转移的患者，也可使用放疗减轻患者的症状。放射治疗可用于提高肝细胞癌伴腹腔淋巴结、肾上腺、肺转移的治疗效果，并可明显降低肝细胞癌伴骨转移的疼痛症状。

除肝癌放疗的适应症之外，立体定向放疗也可应用于小肝癌的根治治疗。目前小肝癌的治疗以传统手术治疗及射频消融治疗为主，立体定向放疗也在小肝癌的非手术治疗中发挥出越来越重要的作用。Su 等[12]使用立体定向放疗治疗132 名患有小肝癌的中国患者，第1、3、5 年的总生存率分别为94.1%、73.5%、64.3%，第1、3、5 年的无进展生存期分别为82.7%、58.3%和36.4%，说明立体定向放疗可适用于小肝癌的治疗。

另外，放疗也可应用于肝移植的桥接治疗。对于无远处转移但不能单纯手术切除的肝癌患者来说，行肝移植手术治疗是比较好的选择。肝移植能大大改善肝癌患者的生活质量，并且延长患者的生存时间。但是目前肝移植供体较少，较多肝癌患者等待肝脏的时间较长。在此期间，若不积极处理，则易发生肝癌的远处转移等不良后果。

4 放疗联合其他治疗

放射治疗为肝癌的局部治疗措施，常需联合其他治疗措施，如TACE、手术等，以求获得更好的治疗效果。

TACE 为经导管介入肝动脉灌注化疗栓塞术，通常应用于肝功能良好，无肝外转移但是有多个结节的肝细胞癌或者虽为单个结节，但是由于肝脏体积不够或临近大血管等导致不能手术切除的肝细胞癌[13]，但是其获益不高。所以，在不能手术的肝细胞癌的治疗中，TACE 常联合其他治疗方法，比如索拉菲尼[14-16]。而随着放疗技术的发展，目前的SBRT（立体定向放疗）技术能够在尽可能提高对肝癌的放射剂量的同时降低对正常肝脏组织的损伤，降低放射性肝病的发生。Yoon 等[17]发现，对于肝细胞癌伴血管侵犯的患者，TACE 联合放疗比TACE 联合索拉菲尼可以取得更好的临床效果。另外，也有文章分析了TACE 联合放疗治疗不能切除的肝癌，均取得了不错的疗效[18,19]。

肝癌的新辅助放疗指在进行手术之前先进行放疗，目的在于减少术后的复发或者降低肝癌的分期使不能切除的肝癌转变为可切除的肝癌。目前，放疗广泛运用于肝癌的治疗，并且取得了不错的疗效。但是，新辅助放疗是否对肝癌患者有益却存在着争议，并且发表的文献也较少。Wang 等[20]使用新辅助放疗联合手术和单独手术治疗肝癌患者，新辅助放疗联合手术组的3 年的总生存率和无病生存率分别为89.1%和64.2%，而单纯手术组的3 年的总生存率和无病生存率分别为67.7%和52.2%，有统计学意义。目前的研究结果更倾向于新辅助放疗可使患者获得更好的疗效，但是结果较少，仍然需要更多的临床中心进行相关的统计研究，才能确认新辅助放疗是否对肝癌患者有益。

5 结语

放射治疗已从当初被认为不适合肝癌的治疗逐渐成为治疗肝癌的重要治疗方式。随着放疗的精度不断提高，放疗对肝癌的治疗效果越来越好，而对肝癌周边正常肝组织的损伤则越来越小，其治疗肝癌的适应征也将越来越广，在肝癌的治疗中发挥出越来越重要的作用。随着放疗越来越多地应用于肝癌患者的治疗中，也出现了很多有趣的问题，例如放疗是否会促进肝癌的转移，新辅助放疗是否对肝癌患者有益等等，这些问题都等待着我们去解答。