结直肠癌肝转移治疗进展

陈天文，王利利，刘牧林

（蚌埠医学院第一附属医院胃肠外科，安徽 蚌埠）

0 引言

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界范围内消化系统最常见恶性肿瘤之一[1]。美国癌症学会于2018 年发布的全球癌症统计数据结果显示，结直肠癌发病率与死亡率分别为11%和9%[2]。在我国，CRC 发病率、死亡率均位列第4，分别为27.08/10万例和14.11/10 万例，并且有逐年上升趋势[3]。CRC 患者在确诊时有15%～25%的病例已经伴有肝脏转移[4]，并且肝转移是结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）患者死亡的主要原因[5]。肝切除作为根治CRLM 患者的唯一手段，目前为止CRLM 患者中仅有10%～20%适合直接肝切除[6]。随着现代外科手术技术的发展，手术指征在逐渐放宽，多学科综合治疗模式（multi-disciplinaryteam，MDT）已成为现阶段治疗CRLM 的一种全新理念，在对肿瘤精准分期，制定更完善的治疗方案以期更好的改善患者的预后，延长患者的生存期提供了更多思路。综合治疗模式包括手术切除、新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）、肝 动 脉 化 疗 栓 塞 术（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）、射频消融术（radio-frequency ablation，RFA）等。现将CRLM 的治疗进展综述如下。

1 学科综合治疗模式（MDT）

MDT 是指由多学科的专家，针对某一器官或系统疾病，通过多学科交叉协作提出诊疗意见。2018 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南、NCCN 指南以及 ESMO 指南均推荐CRLM 患者进入MDT 治疗模式。MDT 应该由普外科、肿瘤内科、放射影像科、介入科等多个学科的专家组成。通过患者的临床症状、影像学检查、病理及分子生物学等资料，精准评估患者的全身状况和肿瘤分期及预后，综合各学科的治疗手段，制定最适合患者的个体治疗方案。MDT 诊疗模式不仅体现规范化治疗，遵循了各指南的诊疗指导，更体现个体化治疗，尊重了患者的个体特征。保证患者在诊治过程中方案的最优化和生存获益的最大化。该效果对CRLM 患者尤为明显。

1.1 手术治疗

手术切除是CRLM 患者首选的治疗方法，肝转移灶能根治性切除的患者中位生存期高达35 个月，5 年生存率可达30%～50%，现阶段肝切除作为根治CRLM 的唯一方式，仅有10%～20%的患者适合手术治疗，而肝脏转移灶无法手术切除的患者中位生存期仅为6.9 个月，5 年生存率接近0[7-9]。

1.2 手术适应症与禁忌症

CRLM 手术适应症多主张：①患者一般情况可，无严重心肺疾病，可耐受手术；②原发病灶能够R0 切除；③肝脏转移灶能R0 切除；④残余肝脏能够维持肝脏功能，即残余肝脏≥30%（异时性肝转移切除）或≥50%（同时性肝转移行结直肠原发灶及肝脏转移灶同期切除）；⑤无其他脏器部位转移或其他部位脏器转移可完全切除；⑥主要的肝脏血管和胆道能够留存。

CRLM 手术禁忌症以往多主张为：①残余肝脏容量不够；②原发灶不能取得R0 切除；③患者不能耐受手术；④出现广泛的肝外转移。

近期研究表明肝脏转移灶的部位、大小、数目、分布及手术切缘已不再是影响CRLM 能否手术的主要因素。周志伟等[10]发现转移灶直径＜5cm 术后1、3、5 年的生存率分别为 65.61%、21.66%、14.58%，而直径＞5cm 者分别为41.77%、5.57%、2.78%。Malik 等[11]对484 例接受肝转移灶切除的CRLM 患者中136 例转移瘤数目超过4 个，36 例转移瘤数目超过8 个，4～7 个转移瘤及超过8 个转移瘤的患者术后5 年生存率分别为38.4%和24.2%。因此当前认为，肝脏转移灶的直径或数量多少已不再是手术禁忌，其术后生存率仍然可观，只要转移灶能够完整切除且残余肝脏容量足够储备即推荐手术切除。

1.3 手术时机的选择

当前对CRLM 是同期还是分期切除仍有很大争论，既往多主张分期切除，在结直肠原发灶切除2～3 月后再行肝脏转移灶切除，但随着外科技术和围手术期管理的发展，近期的研究结果更倾向于同期切除。Van Cutsem 等[12]对244 例CRLM 患者纳入临床研究，同期切除134 例，分期切除106 例，围手术期存活率与5 年生存率两组间无明显差异，而同期切除者并发症低于分期切除者，因此同期切除更加安全可靠。而Kye 等[13]回顾性研究了208 例CRLM手术患者，同期手术组（143 例），分期手术组（65 例），结果示3 年总生存期（OS）分期手术组85.0%，同期手术组69.4%（P=0.013），3 年无复发生存期（RFS）分期手术组46.4%，同期手术组30.2%（P=0.143），对于结直肠癌可切除的同步肝转移，尤其是直肠癌，分期手术是一种安全且有前景的选择。CRLM 患者手术时机的选择，应根据患者自身的具体情况，以及医院医疗条件和手术医师的经验综合分析，以期提高患者生存期及生活质量。

1.4 手术切缘

手术切缘与结直肠癌患者术后的局部复发和远处转移密切相关。既往手术认为切缘应力争2cm，至少1cm，否则易遗留切缘阳性。但是随着研究进展深入，肝转移灶切缘＜1cm 的手术禁忌已逐渐改变。Pawlik 等[14]对手术切缘与生存率进行了相关性研究。切缘阳性、1～4mm、5～9mm 和≥10mm 患者的5 年生存率分别为17.1%、62.3%、71.1%和63%，复发率分别为5l%、39%、41%和39%。因此研究者认为只要能保证切缘阴性，即认为手术切除彻底，就能达到R0 手术要求。Margonis 等[15]对结直肠癌R0 肝切除术后总生存期（OS）和无病生存期（DFS））的关系进行研究，结果显示较宽的切缘切除范围（＞1cmVS＜1cm）与3 年OS 改善显著相关。同样，DFS 与＞1cm 切缘的3 年、5 年和10 年呈正相关。切缘＞1mm 可显著改善患者OS。

2 非手术治疗

由于残肝不足、肝外疾病等原因，很多患者失去了手术机会。转移性肝癌不采取任何治疗措施，中位生存时间仅为6.9 个月，5年生存率接近于0。采用系统化疗、局部消融等非手术治疗能够控制转移性肝癌的进展，使不能行一期手术切除的患者降期，从而提高手术切除率，改善患者预后。其策略主要分为系统化疗和肿瘤局部治疗，其中肿瘤局部治疗又分为灌注化疗、局部消融等。

2.1 新辅助化疗（NC）

对于不可手术切除的CRLM 患者预后很差，临床中为提高患者生存率，可使用新辅助化疗以期使交界性CRLM 患者肝转移瘤及原发肿瘤降期，从而提高手术切除率。目前一线化疗方案主要为以奥沙利铂为基础的FOLFOX，失败者改以伊立替康为基础的FOLFIRI 二线化疗方案。患者的长期生存率与化疗的有效率密切相关[16]。

2.2 分子靶向治疗

近年来随着生物学技术的发展以及对分子基础研究的深入，分子靶向治疗有了进一步的发展，比较有代表性的是西妥昔单抗（抗表皮生长因子受体单克隆抗体EGFR）和贝伐珠单抗（抗血管内皮生长因子受体抗体VEGFR）。

2.2.1 抗表皮生长因子受体单克隆抗体（EGFR）

西妥昔单抗是一种IgG 型抗体，其靶点是人表皮生长因子受体，能够特异性的与肿瘤细胞表皮生长因子受体结合，使酪氨酸激酶激活通路受阻，从而干预肿瘤细胞的增殖，同时也能增强肿瘤细胞对化疗药的易感性，从而提高化疗效果。西妥昔单抗最常见的毒副作用为腹泻、头疼、感染等。K-ras 野生型的肿瘤应用西妥昔单抗治疗从中也能获益。

2.2.2 抗血管内皮生长因子受体抗体（VEGFR）

贝伐珠单抗是IgG1 单克隆抗体，可以特异性结合VEGF-A，抑制与VEGF 受体-2（VEGFR-2）结合，进而抑制VEGF 的生物学作用，使肿瘤组织血管生成、肿瘤生长以及转移受抑制。贝伐珠单抗常见的副作用包括伤口愈合延迟、消化道穿孔、高血压等。K-ras 基因无论是野生型还是突变型使用贝伐珠单抗治疗均可取得一定效果，因此贝伐珠单抗的使用不受K-ras 基因状况影响[17]。

2.3 新辅助化疗联合分子靶向治疗

新辅助化疗联合分子靶向治疗可提高肿瘤细胞的反应率，从而使患者的生存率及生存期获益。郭曦等[18]通过纳入77 例不可一期切除的CRLM 患者，用贝伐珠单抗联合奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗方案，有效率为18.8% （12/64），疾病控制率为75.0%（48/64），其中4 例患者肝转移灶由潜在可切除变成可切除病灶，并成功接受了肝转移灶的R0 切除术。与单纯的FOLFOX/FOLFIRI化疗方案相比，可显著提高R0 切除率（25.7% VS 7.4%）。Chen 等[19]研究评估了贝伐珠单抗联合XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）新辅助治疗不可切除的转移性结直肠癌肝转移患者的疗效和安全性，新辅助治疗后肝转移的切除率42.2%。切除组和未切除组的疾病进展中位时间分别为10.1 个月和8.7 个月。手术组的有效率（47.4%）明显高于未手术组（34.6%），7 例患者完全缓解（切除组）。切除组和未切除组分别为4.3%和7.3%的3 级不良事件，该研究提示贝伐珠单抗联合XELOX 新辅助治疗对早期未经治疗的转移性结直肠癌肝转移患者具有良好的耐受性和疗效。

2.4 肝动脉导管化疗栓塞治疗（TACE）

TACE 指将导管选择性的插入到肿瘤供血靶动脉后，注入适量的栓塞剂， 进而阻塞肝动脉减少肿瘤血供， 形成肿瘤局部缺血，同时最大限度的使化疗药物作用于肿瘤靶点。Gruber -Rouh 等[20]对564 例CRLM 患者进行TACE 治疗，研究结果显示部分缓解为16.7%，肝脏无进展生存期为48.2%，进展期为16.7%，1、2、3 年生存率分别为62%、28%、7%，中位生存期为14.3 个月。证明TACE是一种用于控制局部转移和提高CRLM 患者生存时间的微创治疗方法。

2.5 射频消融治疗（RFA）

RFA 是通过穿刺至肿瘤病灶产生局部高温杀死转移灶。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及2018 版中国结直肠癌肝转移指南[5]表明射频消融术在＜3cm 的部分转移灶上可以达到与手术治疗相等的效果。但NCCN 指南同时指出，有手术切除条件不应以消融术完全取代手术切除治疗。Kennedy 等[21]回顾性分析了130 例CRLM 患者行射频消融术的临床资料，术后中位生存期为40.4 个月，1、3、5 年生存率分别为93.5%、50.1%和28.8%，直径＜3cm 者仅有3.6%复发。Camacho 等[22]研究表明在直径＜3cm的肝转移灶，消融治疗应该是首选的局部治疗方法。

2.6 其他治疗方法

包括基因靶向治疗、无水酒精瘤内注射、放射治疗、冷冻治疗、同位素治疗、125I 粒子照射、中医治疗等。这些治疗在综合治疗方面都发挥出了一定的优势，为CRLM 的治疗提供了新方向及思路。

综上所述，结直肠癌肝转移患者需要多学科协助的综合治疗。手术切除仍是达到治愈的唯一治疗方法。尽量行一期手术治疗，对于不能一期手术的可通过新辅助化疗、介入治疗等方法尽可能使肿瘤降期，以期实行二期手术治疗，术后给予化疗、靶向治疗等尽可能延长患者生存期。对于不能手术的患者，应以延长患者生存期，提高生存质量为目标给予化疗、靶向治疗、介入治疗等综合治疗。制定综合治疗方案时应根据患者的具体情况及临床医生的经验，遵从个体化治疗及多学科综合治疗的原则，以提高生存期。