沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心衰的研究进展

于良，赵国喜，李明，耿虹

（中国人民解放军96602 部队医院内科，云南 昆明）

0 引言

心力衰竭是在多种原因作用下，使得发生心脏结构改变、功能异常、心室的舒张及收缩功能障碍，并由此引发的机制复杂的临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难、乏力、体力活动受限和液体潴留；且其发病率高、病死率高。由于人口老龄化形势严峻，使得全球的心力衰竭发病率、死亡率都逐渐升高[1]。据不完全统计，全球范围内的患者在2600 万以上，且数量还在不断增长[2]。《中国心血管病报告2017》指出，我国心力衰竭患者有450 万人[3]。该疾病以药物治疗为主。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enz yme inhibitors，ACEI）和醛固酮受体拮抗剂、β 受体阻断剂组成了基本治疗方案。但是即便该治疗方案有效，患者的5年死亡率仍在50%以上[4]。新型心力衰竭治疗药物沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）是由诺华公司开发的具有双重作用的血管紧张素受体- 脑啡肽酶抑制剂。美国食品和药品监督管理局在2015 年7 月将其批准为心力衰竭的治疗用药，2016年欧洲心脏病学会（european society of cardiology，ESC）首次提出该药物可以作为各类心力衰竭的治疗用药[5]。我国食药监局在2017 年7 月批准该药在国内上市。沙库巴曲缬沙坦是由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blockade,ARB）缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲按照1 ∶1的比例构成的复方制剂，2014 年ESC 年会将PARADIGMHF 研究相关情况公布出来，其结果证实，沙库巴曲缬沙坦相比于ACEI 依那普利，其能够使心力衰竭患者的住院、死亡风险进一步下降[6]。本文综述了该药的作用机制、疗效、安全性及耐受性，以期能为慢性心力衰竭的临床治疗提供更多思路和方向。

1 肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（reninangiotension-aldosterone system，RAAS）在心力衰竭中的作用

RAAS 系统具有调节心血管和维持机体体液平衡的作用。该系统如果过度激活，会使得心肌肥厚情况出现，并会损伤心肌细胞或使其凋亡，还会出现心肌间质纤维化，最终导致心室重塑，诱导心力衰竭，并促进疾病进展[7]。所以抑制RAAS 的过度激活是心血管病药物在治疗中需要重点关注的问题。RAAS 抑制剂主要包括ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂，诸多研究已证实以上药物可使心力衰竭患者病情得到好转，提升预后效果，改善患者生活质量，使患病人群中的住院率降低，死亡风险减少[8]，多国心力衰竭指南中均推荐应用。

2 沙库巴曲缬沙坦在慢性心力衰竭患者中的作用机制

该药物为一种盐复合物，它会对NEP、肾素- 血管紧张素系统产生双重协同作用，从而实现扩血管、排钠利尿、防止或逆转心室重塑等多重功效。

2.1 抑制RAAS 血管紧张素Ⅱ受体

血管紧张素Ⅱ与其1 型受体结合后能相互作用，影响心血管，使心力衰竭发生或发展均被促进[9]。缬沙坦作为沙库巴曲缬沙坦的有效成分，会抑制血管紧张素Ⅱ及其1 型受体结合，使其1 型受体因过度兴奋导致的水钠潴留、组织增生等不良反应被阻断或是得到改善，并进一步使患者的临床症状、预后得到改善[10]。

2.2 抑制脑啡肽酶

利钠肽能够促进人体水、钠排出，从而维持机体内环境平衡，还能够调节心血管稳态，其家族成员包括BNP（B 型利钠肽：B natriuretic peptide）、ANP（心房利钠肽：atrial natriuretic peptide）、CNP（C 型利钠肽：C natriuretic peptide）。心房、心室肌细胞、血管内皮细胞分别负责分泌ANP、BNP、CNP。它们都具有心肾保护作用，同时兼有RAAS 和交感神经系统阻滞、降低血压和抗细胞增殖作用。当发生慢性心力衰竭时，患者的心脏充盈压力和室壁压力会不同程度增大，促进ANP、BNP 释放，并提高肾小球滤过率，促进钠、水排出体外，减轻心脏负荷[11]。脑啡肽酶负责机体内源性血管活性物质的降解，如利钠肽、缓激肽、内皮素等。其在心肌细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞中分布广泛，可有效促进利钠肽降解[12]。沙库巴曲属于前药，给患者使用后，其代谢产物LBQ657 具有活性，其能够有效抑制脑啡肽酶，使利钠肽的降解得以减少，升高利钠肽浓度，从而促进血管扩张，抑制心肌肥厚和肾素、醛固酮的释放，从而使心脏负荷减轻，对心室重塑有明显的改善效果[13]。

3 心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦的临床应用

为期36 周的PARAMOUNT 研究参与的国家共13 个，研究中心共65 个，采取随机、双盲、平行、多中心对照方法实施Ⅱ期临床试验，该研究旨在对沙库巴曲缬沙坦、缬沙坦这两种药物分别单用在射血分数保留慢性心力衰竭患者临床治疗中的使用效果、安全性以及耐受性等进行对比[14]。纳入的HFPEF 患者人数共有301 例，纳入标准：NYHA 心功能分级处于Ⅱ级和Ⅲ级，左室射血分数≥45%,NT-proBNP（N 末端脑钠肽前体）水平在400pg/ml 以上。随机分2 组，分别使用沙库巴曲缬沙坦、缬沙坦治疗，药量分别为200mg、160mg，均为2 次/d，并对患者均进行36 周的随访。结果：经过12 周的治疗，相比于缬沙坦组，另一组NT-proBNP 水平比治疗前改善效果更明显，两组的变化比为0.77（P=0.05）。治疗36周后，沙库巴曲缬沙坦组的心脏重构评价指标，如左心房内径、左心房容积比等与缬沙坦组相比较，均呈现出明显缩小。另外，NT-proBNP 水平变化趋势方面，沙库巴曲缬沙坦组较基线水平有更大幅度的变化，但两组的变化比为0.85，差异不再具有统计学意义（P=0.20）。该研究证实心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦进行治疗的效果显著，且可以使患者心室重塑情况逆转。

4 沙库巴曲缬沙坦治疗安全性、耐受性分析

在PARAMOUNT 研究中，沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组中出现不良事件的患者占比分别为15%（22 例）、20%（30例），主要表现为低血压、高钾血症、肾功能衰竭等，组间差异均较小。

PARADIGM-HF 研究中，在症状性低血压情况的发生风险方面，与使用依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦组略高一点，但对患者坚持用药治疗无明显影响，且轻度血管性水肿风险未增加，肾功能损伤、高血钾症及咳嗽等不良反应发生较少[15]。诸多研究证实，该药的安全性、耐受性均较好。另外，脑啡肽酶能够加速大脑β-淀粉样蛋白分解，但是在阿尔茨海默病、脑血管淀粉样病患者中，其存在β- 淀粉样蛋白沉积的情况，而沙库巴曲缬沙坦对脑啡肽酶会产生抑制作用，长时间用药，会使大脑中淀粉样物质沉积增加，因此有学者担心该药物会使阿尔茨海默病的发生风险增高。这还需要加强对该药物对认知功能影响的评估，从而能为人们解除担忧。

5 小结与展望

心力衰竭发病率、死亡率始终处于高水平，急需新的治疗策略为心力衰竭治疗拓展新的空间，沙库巴曲缬沙坦为研制出的首个能够同时抑制脑啡肽酶和RAAS 的双重阻断剂，给心衰患者带来了更多希望，避免了单独应用脑啡肽酶抑制剂引起的严重血管性水肿这一致死性不良反应，同时能使患者住院率、死亡率均降低，改善临床症状，提高生活质量[16]。虽然该药已获准在中国上市，但国内对该药物的临床研究仍不多，需要今后扩大研究，以更好地指导临床用药。