胎粪吸入综合征研究新进展

藏日娜，张亚昱

（内蒙古医科大学附属医院新生儿科，内蒙古 呼和浩特）

羊水粪染（meconium stained amniotic fluid，MSAF）是临床中常见的现象，发生率高达7%-22%。早些时候，这被认为是胎儿宫内缺氧的表现之一。目前提出的理论认为，排除异常的胎心模式之外,羊水中存在胎粪是足月胎儿的正常表现，反应肠道发育已经足够成熟[1]。即由于当胎儿达到足月状态时，胃肠系统成熟，而胎盘功能相对较差，脑部或脊髓的迷走神经刺激引起肠蠕动和直肠括约肌松弛，胎粪通道开放，胎粪进入羊水，在缺氧的情况下胎儿将其吸入肺内，从而导致胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome,MAS）的发生[2]。MAS 的病因包括表面活性剂失活及中性粒细胞浸润和炎性细胞因子刺激的炎症反应，如白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8 和肿瘤坏死因子[3]。其病理生理机制复杂，包括气道不均匀阻塞、肺表面活性物质功能障碍、炎症、肺部高压、通气- 血流比例失调、肺血管收缩、肺自洁能力障碍和气道高反应，最终导致低氧血症和酸中毒。MAS 的临床诊断标准是根据 Rubal-tellietal 的诊断标准建立的，即呼吸窘迫的氧依赖性升高；羊水中存在胎粪；胸片显示双侧大量的弥漫性斑片状浸润和肺扩张过度，其中一些区域可能暗示实变或肺不张，不同区域可能出现空气潴留，X 线表现可能并不总是与临床表现一致[4]。MAS 患儿会表现出口吐白沫、紫绀、低血压、呼吸困难等情况，其中呼吸困难可表现为发绀青紫、呻吟、鼻翼扇动、三凹征阳性、桶状胸，听诊可闻及啰音[5]。MAS 时易并发肺损伤、呼吸衰竭、重症肺炎等，若不及时处理，会直接威胁生命。据统计，MSAF 出现在大约7%-22%的分娩中，MAS 出现在大约4%-5%的这些婴儿中，是导致新生儿死亡的重要原因[6]。

肺表面活性剂(lung surfactant，LS) 是一种复杂的蛋白质和脂质混合物，覆盖在肺泡的气水界面上，它降低肺表面张力，帮助我们呼吸。脂质中约80%为磷脂类，其中一半为二棕榈酰磷脂酰胆碱。除了磷脂酰胆碱脂质，还有大量的磷脂酰甘油脂质。肺表面活性物质蛋白补体由肺表面活性物质蛋白SP-A、SP-B、SP-C 和SP-D 组成。亲水性表面活性剂蛋白SP-A 和SP-D 参与肺泡内的免疫功能，而疏水性表面活性剂蛋白SP-B 和SP-C 调节LS 脂质的表面活性，缓解呼吸过程。在这些蛋白质中，SP-B 是生命必需的蛋白质。SP-B 是一个17.4kDa 的同源二聚体，由两个相同的79 个残基多肽链组成，这两个多肽链是共价连接在一起的。SP-B包含7 个进化上保守的半胱氨酸，它们形成三个分子内二硫 键(Cys-8 到Cys-77，Cys-11 到Cys-71，Cys-35 到Cys-46)，而两个单体Cys-48 之间的二硫键形成了连接同二聚体亚单位的分子间键。在不同的脂质基质和有机溶剂中，SP-B具有很高的螺旋含量，用圆二色性、荧光和傅里叶变换红外光谱确定。这与从同源SAPLIP 蛋白的三维结构中得到的结果一致。SP-B 是表面活性剂膜中最丰富的蛋白结构。由于其高疏水性，SP-B 是永久性膜相关，并主要与阴离子磷脂如磷脂酰甘油相互作用。其两亲性质和带电残基的存在表明，SP-B 与双分子膜和单分子膜表面相互作用。SP-B 结合磷脂膜，促进膜-膜接触，引起脂质融合，并有助于形成多层脂质结构。有趣的是，SP-B 有强烈的趋势形成大的寡聚物在双和单分子膜，可能形成大的疏水孔。此外，SP-B 还在表面活性剂细胞内的生物合成中发挥重要作用，是正常生物合成所必需的形成和蛋白水解处理的固相蛋白[7]。

有一些动物实验表明，胎粪吸入综合征时表面活性物质含量减少，尤以SP-B 为著。Gerard 等在小剂量胎粪吸入的鼠肺模型实验中测得，随着MAS 病程发展，SP-B 含量明显降低，24-48h 降到最低，72h 开始恢复正常。吴红敏等在轻度胎粪吸入的兔肺模型实验中发现，SP-B 含量在16h 时开始明显降低，降低到最低值的时间与上述实验结果一致。同时，实验还表明，SP-B 含量降低的程度与吸入胎粪量相关。SP-B 含量降低的原因可能是：（1）胎粪吸入导致不均匀性气管阻塞，发生肺不张或过度通气，以致肺泡破裂，使肺泡Ⅱ型细胞直接遭到破坏；（2）胎粪中含有溶蛋白酶、游离脂肪酸、磷脂、胆盐、血液、胎毛、脱落细胞、胆红素、多种蛋白质、胆固醇及三酰甘油，这些物质可对肺泡Ⅱ型细胞产生毒性作用；（3）胎粪引起的肺部炎症反应，可产生一些炎症介质如TNF 等，这些炎症介质复合物直接相互作用于Ⅱ型细胞，影响SP-B 的合成。同时，实验表明，SP-B 含量降低的程度与吸入胎粪量相关。因此,依据循证医学，肺表面活性物质可作为胎粪吸入综合征的治疗药物。随着医学事业的不断发展以及临床试验的不断研究，在治疗新生儿重症MAS 中应用肺表面活性物质，能够对患儿的氧合进行有效的改善，表明了具有较高的安全可靠性，并且治疗效果良好[8]。因此，及早应用肺表面活性物质，增加SP-B 含量，在治疗胎粪吸入综合征、提高MAS 患儿生存率和生存质量中有着极其重要的意义。

目前在MAS 治疗中，除外肺表面活性物质，由于没有特定有效的治疗方法，护理的重点已经集中到产房的做法。在过去的几十年里，产房中MAS 患儿产时和产后处理方法发生了很大的变化。早些时候认为对于MAS 患儿应常规进行气管内吸痰，而现在的观点则认为，由于手术相关的危害和不确定的益处，气管内吸引胎粪污染的非生命力旺盛的新生儿的做法是错误的[9]。有实验将MSAF 的胎儿分为EST 和非EST 组，并证实二者MAS 发病率和死亡率并无明显统计学差异[10]。气管内吸引不能阻止MAS 的发生可能是由于子宫内胎粪吸入和气管内胎粪向远侧气道的迁移导致无法从气管中取出胎粪。即使在气管吸痰时取出胎粪，远端气道在气管吸痰触及范围之外，仍有可能被胎粪堵塞。故不建议对MAS患儿常规进行气道内吸痰[11]。近年来，还有一些新的治疗方法被提出，包括抗炎药物、高频通气、一氧化氮吸入、体外膜氧合（ECMO)等[12]。（1）抗炎药物：MAS 治疗的目标集中在最大限度地减少持续损伤，维持氧合，减少炎症。各种抗炎药物(如糖皮质激素、磷酸二酯酶抑制剂、血管紧张肽I 转化酶抑制剂、促红细胞生成素等)作为可能的MAS 疗法进行了测试[13]，实验证明各种非甾体抗炎药具有不同程度的抗炎作用，与皮质类固醇激素相比更胜一筹的是副作用大大减少。在非甾体抗炎药中，磷酸二酯酶抑制剂已被证明在某些疾病中对减轻炎症有效[14]。（2）高频震荡通气：高频震荡通气可恰如其分地提供患儿的需氧量，同时可以促进胎粪从小气道排出[15]。（3）一氧化氮（nitric oxide，NO）：NO 通过内皮扩散到血管平滑肌，激活可溶性鸟苷酸环化酶，导致环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的产生，使cGMP依赖的蛋白激酶或蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）活化。PKG 刺激与肌球蛋白轻链去磷酸化相关的肌球蛋白磷酸酶，激活超极化通道，减少钙内流。这会导致血管扩张。在一项随机多中心试验中，高频通气联合NO 治疗胎粪吸入综合征被证明比高频通气或单独NO 治疗更有效[16]。（4）体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：ECMO 简称膜肺，MAS 患儿在高频振荡通气和各类药物均无效的情况下，可以选择ECMO，临床经验表明，ECMO 通过对患者输注含氧血流，可以改善MAS 患儿的缺氧状态，效果理想，存活率高[17]。

临床实践中，常常将以上几种方法联合，用以治疗MAS。但经统计表明，目前MAS 治疗的临床有效率仍低于35%，重症MAS 的高病死率仍然是新生儿科中亟需解决的问题。因此，及早应用肺表面活性物质，把握最佳治疗时机，是目前MAS 治疗中的关键。此外，我们需在深入研究MAS 的发病机制、病理特征及临床表现的基础上，找寻新的有效治疗MAS 的方法。相信在不久的将来，有效的治疗方法将得到临床应用和推广，MAS 患儿生存率和生存质量也将得到有效的提升。