不同超声成像技术在胆道闭锁肝纤维化评估中的应用

党文珠 秦 芩 王丹丹 李 芮 童明辉

胆道闭锁(biliary atresia,BA)是一种罕见的新生儿破坏性胆道疾病，病情发展速度快，可迅速进展为肝纤维化、胆汁性肝硬化、肝衰竭，甚至死亡。多数患者需进行肝移植来维持生存，诊断及时的患者可通过肝门空肠吻合术来提高自肝生存率，故早期诊断及鉴别诊断显得尤为重要。目前，BA的发病机制尚不明确，可能是多种因素共同导致的，其中遗传易感性、环境触发因素和自身免疫因素在疾病的发生发展过程中发挥着重要作用。BA患儿在出生时往往不伴有特征性表现，一般在出生后两周开始出现黄疸，当出现持续性黄疸时，临床医师应尽快明确黄疸的病因，以免错过最佳治疗时机[1]。近年来，超声成像技术因具有实时、无创、高效等优点而广泛应用于BA的术前鉴别诊断、术后病情监测等方面，与此同时，其在评估BA导致的肝纤维化严重程度方面亦有较好的应用价值。本文就不同超声成像技术在BA肝纤维化中的诊断价值进行综述。

1 高频超声

高频超声因具有分辨率高、无放射性等优点而广泛应用于BA的初步筛查[2]。在超声声像图上，BA患者的胆囊窝处常可探及类似胆囊样结构或显示胆囊形态失常，胆囊腔狭小，胆汁透声差等征象，与非BA患者声像图表现差异明显。另外，通过高频超声还可以观察患者肝内外胆管有无闭塞、闭塞累及范围、肝动脉内径及血流是否正常、肝门部是否存在类似三角形的纤维斑块等，再结合患者病史及实验室检查结果，即可作出初步诊断[3]。莫娟等[4]对42例疑诊为BA的患儿进行高频超声检查，并与病理结果进行对比分析，结果显示高频超声诊断BA的准确率较高，根据肝脾增大、胆囊形态僵硬及收缩功能异常等，再结合其他影像学检查手段及实验室检查结果，可以提高BA患儿的诊断准确率。此外，高频超声对BA引起的肝纤维化亦具有较高的诊断价值，在高频超声上，可以根据肝脏回声、形态变化来诊断肝纤维化并进行分期[5]，但高频超声只能提供定性结果，无法定量评估BA患者肝纤维化的严重程度。

2 彩色多普勒超声

彩色多普勒超声因具有高清晰度、高分辨率等优势而广泛应用于临床，是目前诊断BA的重要辅助检查手段，其可通过检测患者的血流动力学指标来鉴别诊断BA和其他常见的黄疸性疾病，这些测量指标包括门、脾静脉及肝动脉内径，门、脾静脉平均流速及血流量，肝动脉最大流速及阻力指数、淤血指数等。研究[6]表明，BA患者的门静脉平均流速低于其他黄疸性疾病的患者，而门静脉淤血指数、肝动脉内径及阻力指数、肝动脉/门静脉流速比均高于其他黄疸性疾病患者。孙颖华等[7]研究显示肝动脉内径增宽、流速增快及肝静脉衰减指数增高有助于肝纤维化的诊断，此外，肝动脉阻力指数可反映肝纤维化的严重程度，但门静脉血流参数对肝纤维化的诊断价值不大。因此，彩色多普勒超声除了可以协助临床医师诊断BA之外，对BA引起的肝纤维化亦具有辅助诊断价值，但无法对肝纤维化的严重程度进行定量评估。

3 超声弹性成像技术

根据欧洲超声医学和生物学协会《弹性成像临床应用指南和建议》[8]，目前临床上常用的超声弹性成像方法包括实时组织弹性成像(real-time tissue elastography，RTE)、瞬时弹性成像(transient elastography，TE)、声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)及实时二维剪切波超声弹性成像(2D-shear wave elastography，2D-SWE)。

3.1 RTE RTE技术是利用组织的弹性信息并将其图像化，通过应变均值、蓝色区域百分比等定量化指标间接反映组织硬度的成像方法。RTE技术不仅可以定位梗阻部位，还可以判断胆汁淤积导致肝纤维化的严重程度。缺点是RTE技术易受腹水、腹腔气体及肥胖等因素的影响。贺晓等[9]对21例婴儿肝炎综合征和15例BA患儿进行RTE检测，并探讨了RTE评分与肝纤维化分期的相关性，结果显示BA组的RTE评分明显高于婴儿肝炎综合征组(P<0.05)，且RTE评分与肝纤维化病理分期呈显著正相关(r=0.968)，这提示RTE评分可以有效鉴别BA与婴儿肝炎综合征，此外，利用RTE评分还可以对BA导致的肝纤维化进行准确分期，为无创评估肝纤维化提供了新方法。

3.2 TE TE技术通过探头低频振动在组织中产生剪切波，然后利用脉冲回波跟踪剪切波的传播并测量其速度，根据方程E=rv2(E=弹性模量，v=剪切波速度，r=质量密度)计算组织硬度。TE技术可以通过测量肝组织硬度来反映肝纤维化严重程度，具有快捷、无创等优势，缺点是其测量结果受到诸多因素(如年龄、总胆红素水平、体质指数等)影响。Wu等[10]发现通过TE技术测得的肝脏硬度值(liver stiffness measurement，LSM)与肝脏组织学参数显著相关，LSM>7.7 kPa(1 mmHg=0.133 kPa)可以作为鉴别胆汁淤积患儿是否存在BA的最佳截断值，TE技术诊断BA的敏感度和特异度分别为80%、97%，受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)下面积为0.85，且术后早期高LSM值与晚期肝移植风险相关。在Honsawek等[11-15]的研究中，BA患者LSM值明显高于健康志愿者；同时，BA患者体内血浆骨桥蛋白、血清脂联素、结缔组织生长因子、尿激酶型纤溶酶原蛋白激活物受体以及热休克蛋白70水平较对照组明显升高，他们发现这些生物学指标与BA患者的临床结局(黄疸、肝功能不全和肝纤维化)有关。因此，这些生物学指标也可助力临床医师评估BA患者的病情进展。Sirisomboonlarp等[16]通过TE联合酶联免疫吸附法探讨血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC-3)与肝纤维化的相关性，发现BA组LSM值明显高于对照组，BA组血清GPC-3水平与肝脏硬度和血清总胆红素呈正相关，提示除了肝脏LSM值可以反映肝组织硬度外，血清GPC-3水平也可以用来评估肝纤维化的严重程度。以上研究表明TE技术可以较好的评估肝纤维化严重程度，还可以通过与相关生物学指标相结合，从而促进BA患者肝纤维化的早期检测，以改善患者的临床结局。

3.3 ARFI ARFI技术利用聚焦声束吸收声能量将纵波转化为横波，并监测组织对声辐射力的响应，获得相应组织的剪切波速度，从而定量测量组织硬度，具有可操作性强、重复性好等优点[17]，其缺点是不适用于腹腔积液、肋间隙狭窄、病理性肥胖和进行性肝萎缩的患者。Hanquinet等[18]根据ARFI技术与组织学评分系统的相关性，评价了AFRI技术在评估胆汁淤积症患儿肝纤维化严重程度中的作用，并指出当剪切波速度值为2.0 m/s时，组织学评分系统诊断BA的敏感性为95%。Shima等[19]运用ARFI技术测量BA患者肝脏剪切波速度值，并且评估了BA患者体内透明质酸水平与肝纤维化的相关性，结果显示ARFI技术是预测BA患者术后肝纤维化严重程度的可靠方法。Gao等[20]发现肝脏剪切波速度值与肝纤维化分期显著相关，ARFI技术预测肝纤维化、严重纤维化和肝硬化的临界值分别为1.53 m/s、1.80 m/s、2.16 m/s，ROC曲线下面积分别为0.823、0.884和0.917，提示ARFI技术有助于肝纤维化的临床分期。Dillman等[21]发现当肝脏剪切波速度的最佳截断值为1.84 m/s时，鉴别诊断BA与非BA的灵敏度、特异度分别为92.3%、78.6%，ROC曲线下面积为0.89；且ARFI技术联合γ-谷氨酰转肽酶可有效提高鉴别BA与非BA的准确率，ROC曲线下面积为0.93。Leschied等[22]采用声触诊组织量化技术测得的BA组肝脏剪切波速度为(2.08±0.17)m/s，非BA组为(1.28±0.13)m/s，两组差异显著(P<0.05)，提示BA组患者肝脏剪切波速度异常增高。他们的研究还表明ARFI技术可以加快可疑BA患儿的检出速度，潜在改善手术结果并降低医疗费用，表明ARFI技术具有良好的应用前景，值得推广。

3.4 2D-SWE Bercoff等[23]于2004年首次报道了实时剪切波超声弹性成像技术是一种基于马赫锥原理的二维瞬时弹性成像技术，图像的关键是聚焦超声的振幅调制光束产生的声辐射力诱导组织位移从而产生横向剪切波，高频超声成像序列捕捉到组织中传播的横向剪切波，从而利用剪切波的传播速度来评估组织弹性。2D-SWE技术具有无创、便捷、可重复性好等特点，可用于实时定量评估肝纤维化严重程度，缺点是其测量结果受到体位、取样框大小及角度等因素的影响，不同操作者得出的测量结果不具有直接可比性。Chen等[24]对2D-SWE、AFRI和肝纤维化四项在BA患者术后肝纤维化评估中的价值进行了比较，结果显示肝纤维化程度与2D-SWE技术测得的弹性值(r=0.762)和AFRI评分(r=0.583)呈显著正相关，但与肝纤维化四项的相关性较弱(r=0.075)，提示2D-SWE技术可较好的运用于评估肝纤维化的严重程度。Wang等[25]为探讨2D-SWE技术在BA中的诊断价值，并通过测量LSM值来鉴别BA和婴儿肝炎综合征，将38例BA患儿、17例婴儿肝炎综合征患儿和31例健康婴幼儿作为研究对象进行了2D-SWE测量，结果显示BA组的平均杨氏模量值[(20.46±10.19)]明显高于健康婴幼儿组[(6.41±1.08)kPa]和婴儿肝炎综合征组[(6.29±0.99)kPa]，ROC曲线分析显示区分BA组与婴儿肝炎综合征组的临界值为8.68 kPa，ROC曲线下面积为0.997,2D-SWE诊断BA的敏感性、特异性分别为97.4%、100%，提示2D-SWE技术在BA的诊断和鉴别诊断中具有良好的应用价值。张鑫鑫等[26]发现当LSM值为10 Kpa作为鉴别BA组与婴儿肝炎综合征组的最佳截断值时，2D-SWE诊断效能最佳，敏感性和特异性分别为96%、96.7%,且婴儿肝炎综合征组和健康婴幼儿组杨氏模量值也具有明显差异。以上研究提示2D-SWE能有效的评估BA引起的肝纤维化的严重程度，为临床医师鉴别诊断BA和婴儿肝炎综合征提供了有价值的参考依据。

4 不足与展望

超声弹性成像技术作为一项综合检查手段，除了可以定量评估组织硬度以外，还具有提供活体解剖信息及引导穿刺活检的能力，弥补了常规超声成像技术的不足。检查时，操作者可自主选择感兴趣区，增加了其对异质性肝组织评估的可靠性。但目前，超声弹性成像技术还不能用于评估肝脏局灶性病变[27]。另外，因弹性成像技术受到各种混杂因素的影响，不同的成像技术得到的剪切波速度值并不具有直接可比性。比如，同一患者的肝左叶剪切波速度较肝右叶高，这属于技术混杂因素，肝左叶测量值较高可能与其更易受到超声探头、胃或心脏的压迫有关，因此应首选肝右叶进行测量。另一个重要的技术混杂因素是在感兴趣区中包含非实质性肝组织，包括肝包膜、血管、胆囊壁、镰状韧带或胆囊管等可能导致测量值不准确[28]。尽管超声弹性成像技术受到诸多因素的影响，但其仍具有良好的应用前景，值得进一步行多中心、大样本研究，以为制定评估BA导致肝脏纤维化程度的分级标准奠定基础。