SOX2在消化道肿瘤中的研究进展

贺琪，冯晨晨，时永全,★

（1.西安医学院，陕西 西安；2.第四军医大学西京消化病医院，肿瘤生物学国家重点实验室，陕西 西安）

1 SOX2的生理结构及功能

SOX2（SRY.related HMG box-2，SOX）是广泛存在于人类、鸡、啮齿类动物中的SOX家族中的成员之一[1]，人类体内的SOX2是一个定位于3号染色体上编码为371氨基酸残基的蛋白，并且含有高度特异性及保守性的DNA结合域HMG（high-mobility group）domain[2]，SOX2主要表达在中枢及外周神经系统、胚胎的消化道中，也有少量表达在胚胎初期的内胚层细胞团中。SOX2对于胚胎发育中的细胞分化、形态改变具有重要意义，是具有发育潜能的的胚胎干细胞标志物的关键转录因子。有研究发现，SOX2在小鼠的胚胎干细胞中降低表达后，使胚胎干细胞的多向分化发生改变，从而调控小鼠的生长发育[3]。大量研究发现SOX2与消化道肿瘤发生发展的关系极为密切，SOX2在食管癌、胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤中均异常表达。

2 SOX2与食管癌

早在 2009年时，Wang等人采用 PCR、Western blot发现SOX2在正常食管细胞中表达较食管癌细胞中较低，免疫组织化学染色法发现，SOX2在正常食管组织中的表达也较食管癌组织中较低，且SOX2在食管癌中的高表达与食管癌患者的组织病理学分级和临床生存率显著相关[4]。Maehara等人在实验中将113位食管鳞状细胞癌患者纳入研究，在食管癌中SOX2表达阴性的患者与在食管癌中SOX2表达阳性的患者相比，其在病理组织学上分化程度更低，并且具有广泛的淋巴结浸润。进一步对SOX2阴性患者的食管癌组织进行甲基化特异性PCR分析后，发现所有患者的启动子均发生甲基化[5]。Du等人在实验中以食管鳞状细胞癌作为模型，通过与GATA3共同作用后形成抑制复合物，MTA3下调SOX2-OT，会抑制SOX2-OT/SOX2轴，进而抑制食管癌细胞的转移能力[6]。

3 SOX2与肝癌

Sun等人通过免疫组化染色的方法发现在肝癌患者中SOX2表达阳性的患者的生存率明显低于表达阴性的SOX2的肝癌患者，肝癌患者中SOX2的高表达与肝癌的转移和预后不良相关。在肝癌细胞中上调SOX2的表达后，肝癌细胞的侵袭和增殖能力较对照组增强。进一步研究发现，在片段基因ATG翻译起始位点上游的-847-841碱基对处发现SOX2的结合序列，增强Slug动子的转录活性[7]。雷帕霉素对mTOR抑制后可导致AKT的激活，这是由于阻断由mTOR途径激活后介导的反馈抑制所致[8]。Wen等人在实验中过表达细胞周期蛋白G1后，通过PCR、Western blot发现显著上调了SOX2的表达，这是由于抑制了AKT/mTOR信号通路所致。减少细胞周期蛋白G1的表达与肿瘤发生率降低显著相关[9]。Liu在实验中发现SOX2在肝癌组织中高表达，且SOX2的高表达与肿瘤分期和肿瘤复发有关，SOX2作为SIRT1的下游基因，与SIRT1的表达具有正相关性，在肝癌细胞中沉默SIRT1后过表达SOX2，可以发现肝癌细胞的增殖能力增强[10]。

4 SOX2与胃癌

2012年时，Matsuoka在实验中将290名患者的胃癌组织进行免疫染色化学分析，研究发现，SOX2在胃癌组织中阳性表达与侵袭深度、淋巴结转移或淋巴管浸润之间有统计学意义，SOX2表达阳性的患者具有较差的预后，并且与胃癌的侵袭有关[11]。Wang在实验中也取得相似的结果，通过对755例胃癌患者免疫组化染色分析，低水平的SOX2表达与临床病理分期及临床预后相关，SOX2表达缺失在胃癌细胞中的增殖能力和转移能力较对照组减弱，胃癌细胞的凋亡数目较对照组增多。进一步通过cDNA微阵列方法选择PT EN作为SOX2靶点，上调对PT EN后对SOX2表达通过调节AKT去磷酸化抑制胃癌的进展[12]。Chen将含有SOX2基因的慢病毒载体转染到过表达OCT4的胃癌细胞系SGC7901（SGC7901-OCT4-SOX2）中，与对照组相比，实验组的增殖能力、耐药性、迁移和侵袭能力明显增强，通过小鼠成瘤实验发现，小鼠的致瘤能力较对照组明显增强，肿瘤大小和重量较对照组显著增加[13]。

5 SOX2与胆管癌

胆管癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤。根治性切除治疗只对处于早期阶段的患者有效。胆管癌术后患者5年生存率低于35%。Gu等人通过对胆管癌患者的组织进行免疫化学染色分析发现，SOX2在胆管癌组织中的高表达与淋巴结转移、T4期和总生存率有显著相关性。SOX2高表达患者的胆管肿瘤具有更强的侵袭能力，生存率更低[14]。Sun等人利用慢病毒稳转技术在胆管癌细胞中上调SOX2表达后，通过MTT实验、流式细胞凋亡实验、划痕实验、Transwell侵袭实验发现，与对照组相比，过表达组胆管癌细胞的增殖能力、迁移能力、侵袭能力增强，细胞凋亡率减少[15]。Wei等人也取得相似结果，通过体外功能实验证实上调SOX2表达后可增强胆管癌细胞的增殖能力、迁移能力，裸鼠成瘤能力。进一步研究其机制发现，转录因子IRF4通过促进SOX2-OT的转录活性进而正向调控附近基因SOX2，SOX2可以抑制PTEN的核转录，从而激活PI3K/AKT信号通路[16]。

6 SOX2与胰腺

Villanueva等人通过免疫组化染色发现SOX2在正常胰腺腺泡或导管细胞中没有表达。但在研究者中有19.3%的人胰腺肿瘤中观察到SOX2呈现异位表达。过表达SOX2可以促进细胞周期蛋白D3诱导相关的细胞周期中的S期进入和细胞增殖。通过Wesrern-blot发现SOX2的表达与胰腺癌标记物ALDH1、ESA和CD44的水平升高有关。此外，SOX2与Snail、Slug 和Twist直接结合，导致E-cadherin和Zo-1的表达丧失，从而通过G1/S期变化和上皮间充质转换（EMT）表型的变化来促进胰腺癌细胞增殖和干细胞分化[17]。Jia等人在实验中通过免疫化学染色发现SOX2在胰腺癌组织中高表达，且与肿瘤复发和吉西他滨治疗后II期胰腺癌患者的不良生存率有关，通过PCR检测发现，下调SOX2可显著降低吉西他滨在耐药癌细胞中的IC50，从而提高抗肿瘤药物吉西他滨对胰腺癌细胞的敏感性[18]。Yu等人在实验中辐照肿瘤细胞促使caspase-3激活PK Cδ/p38轴，发现SOX2的表达在辐照胰腺癌细胞中被上调，从而促进存活肿瘤细胞再增殖的增殖信号，这种增殖是通过旁分泌方式介导活的肿瘤细胞的生长[19]。

7 SOX2与结直肠癌

Fang等人通过免疫染色化学法发现SOX2在直肠癌旁的表达低于直肠癌组织的表达，在敲除SOX2表达后，可使细胞周期中G0/G1期细胞积累，导致S期和G2/M期细胞减少，也会使直肠癌细胞的增殖能力、裸鼠成瘤能力、迁移能力。通过ChIP-seq分析发现SOX2参与了BMP信号通路、类固醇代谢过程、组蛋白修饰过程[20]。Han等人通过免疫组化染色发现结肠癌组织中SOX2阳性表达与肿瘤在右侧或左侧结肠的位置之间无任何相关性，但是与T3-T4肿瘤分期相关。Western blot验证SOX2参与了结直肠癌细胞的EMT过程，在结肠癌细胞中敲除SOX2后，Snail、Slug、ZEB1的mRNA表达水平明显下调，并且下调SOX2会导致β-catenin/tcf/lef信号活性降低，从而降低WNT通路的活性[21]。Zhang等人通过Meta分析评估SOX 2与结直肠癌临床特征和预后的关系。研究中将2077例结直肠癌患者的14项研究纳入分析，结果显示SOX2与结直肠癌患者的年龄和性别无关，但与肿瘤分期（OR=2.85，95%CI=2.00～4.07）、病理分级（HR=1.49，95%CI=1.09～2.03）、远处转移（OR=4.66，95%CI=2.77～7.85）正相关[22]。

8 小结与展望

上述研究显示，SOX2在食管癌、肝癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌中表达升高，SOX2能够在一定程度上促进肿瘤细胞的增殖。但对肿瘤细胞的致癌效应尚未明确。这提示，SOX2对肿瘤的效应具有一定作用。总体上看，FXR发挥促癌效应，其可能的机制与调控Wnt通路、PI3K/AKT通路、AKT/mTOR通路和EMT分子等有关。因此深入探讨SOX2与消化系统肿瘤的关系、明确SOX2作为靶点调控消化系统肿瘤发生发展的价值，将具有良好的科学意义和应用前景。