人乳头瘤病毒对男性生殖健康的影响

赵磊，李元幸，张逸辰，王志莲

（山西医科大学第二医院妇产科 ，山西 太原）

1 HPV 概述

HPV是一种环状双链DNA病毒，高度异质性小DNA病毒群体，属于乳多空泡病毒科，为无包膜的二十面体立体对称的核衣壳结构，表面有72个壳微粒，直径为45-55nm。病毒存在3个功能区，分别是早期转录区（E区）、晚期转录区（L区）和非转录区（长控制区，LCR），其中最重要的是 E区，编码 E1、E2、E4、E5、E6、E7、E8 7个早期蛋白，参与病毒的蛋白质复制、转录、翻译、调控等功能，其中E6、E7是主要的致癌基因，受到E2的抑制调控，编码病毒癌蛋白，在细胞转化和维持转化组织恶性表型的过程中起着至关重要的作用。

目前已知有130多型HPV存在，根据生物学特征和致癌潜力，HPV被分为高危型和低危型，高危型HPV主要有HPV16、18等，与外阴、阴道、宫颈、肛门等部位发生癌变有关；低危型HPV要有HPV6、11等，与尖锐湿疣、皮肤扁平疣等良性病变有关。在感染的良性病变中，HPV-DNA 以游离形式存在，DNA 复制保持低水平，而在恶性病变中，HPV-DNA 以单或多拷贝形式整合于宿主细胞基因中，病毒基因插入宿主细胞原癌基因中，使其过度激活、扩增，从而造成自身调节功能紊乱，导致癌症的发生[1]。

HPV的持续感染是造成女性宫颈癌的主要原因，由于女性宫颈癌的发病率以及死亡率远远大于男性阴茎癌等恶性疾病[2]，因此，男性感染HPV对生殖健康的影响并未得到广泛关注。

2 男性感染HPV 的途径

HPV感染是常见的性传播疾病，广泛存在于自然界中，人体的皮肤、消化道、呼吸道等均可以携带，而主要是以性传播为主。在不同年龄、地区、种族、社会经济地位的男性中均有不同程度的感染，尤其是性活动活跃且无保护性行为的男性。HPV 通过皮肤粘膜的破损进入人体，感染具有增殖能力的皮肤和粘膜基底层细胞，在人体温暖潮湿的条件下生存繁殖，因此外生殖器和肛周是最容易发生感染的部位。不洁性行为，频繁更换性伴侣或者伴侣携带有HPV病毒，都会增加男性感染的风险。但男性感染大多为亚临床状态，感染后症状较为隐匿，因此通常又作为HPV的载体，成为女性感染继而诱发宫颈癌的潜在因素。瑞典的“家庭型”肿瘤的研究数据表明，妻子患有宫颈癌，其丈夫肛门癌的发生率会增高。这说明了伴侣感染HPV后，其丈夫或妻子感染HPV的概率会有所增加。

3 HPV 与男性生殖健康

3.1 HPV 与男性不育

不孕不育是一个现实的医疗乃至社会问题，通常是指夫妻双方进行无避孕措施的性生活一年以上仍未怀孕。男性不育常见的高危因素包括：生殖器官病变、精液异常、感染、不恰当的生活方式等。近年来国内外大量研究表明：HPV感染与男性不育有着高度的相关关系。

Foresta等[3]的实验研究表明HPV DNA可存在于精子的头部赤道段，而赤道段是精子与卵母细胞质膜结合并随后融合的部位，定居于此的HPV影响着精子的形态、动力、质量，使精子活力下降。精子活力的降低可以表现为精子速率减低及精子前向运动能力降低，导致男性弱精子症，进而引起男性不育[4]：在精卵结合阶段，由于精子缺乏活力，影响了与卵细胞结合时的顶体反应，从而阻碍了受精。因此可以推测HPV在受精过程中可能存在负面影响。Foresta的另一实验发现[5]，精子经多次洗涤后仍然携带有HPV，表明病毒与精子紧密绑定或进入了精子细胞内，从而影响着受精。

HPV 感染还会引发自身免疫反应，产生抗精子抗体(AsAb)，进而影响精子活力和精卵结合，并刺激释放多种细胞因子损害精子功能[6]。因此HPV感染可以降低男性生育力甚至导致男性不育。而精子作为HPV的载体，又可以将外源性HPV导入卵子中，进而对胚胎发育造成影响，引发不良妊娠结局。

3.2 HPV 与男性生殖系统良性疾病

多数人感染HPV后无任何症状，病毒在人体免疫系统作用下被清除，而未被清除的病毒感染主要表现为尖锐湿疣。

尖锐湿疣是由以肛门、生殖器部位增生性损害为主要表现形式的性传播疾病，虽然是良性疾病，但是隐私部位的皮损以及疾病所引起的痛、痒、出血等不适症状会对患者的身心健康造成影响，给患者一定的心理负担。尖锐湿疣不仅会增加生殖器肿瘤的风险，还具有强传染性，严重危害生活质量。高云[7]等的研究证实尖锐湿疣患者 HPV的感染率较高，以低危型 HPV6、40、43、44、70、81等感染多见。尖锐湿疣作为一种良性疾病，复发率极高，国外一项调查显示，其治疗后的复发率可达15%以上，且随访时间越长，复发率越高[8]。王耀成等[9]的研究发现在混合感染或者高危型HPV感染的人群中，尖锐湿疣的复发率明显上升，提示了HPV感染对于尖锐湿疣复发的影响。

3.3 HPV 与阴茎癌

HPV至少与五种恶性肿瘤有关，包括外阴、阴道、肛门、口咽和宫颈癌[10]。在男性中，主要以阴茎癌引人关注。

阴茎癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤，起源于阴茎头、冠状沟和包皮内板黏膜以及阴茎皮肤，占阴茎肿瘤的90%以上，发病率随着年龄增高而增高。在阴茎癌变过程中，已知两条主要途径，除了非HPV相关途径(主要由包茎和慢性炎症引起)外，高达50%的阴茎癌与HPV（高危型）相关[11]。国内外的研究显示，HPV感染是造成阴茎癌的高危因素，在阴茎癌变中起着重要作用[11-12]。诱发阴茎癌的HPV分型以高危型16型和18型多见，与宫颈癌的常见高危型相同，阴茎癌与宫颈癌致癌机制相似：HPV进入宿主细胞后，与宿主的DNA进行整合，在此过程中，病毒的部分基因片段被破坏，引起E1、E2、E4、E5等癌蛋白失活。E2癌蛋白失活后失去了抑制转录的能力，使得完整进入宿主细胞内的E6与E7癌蛋白过度表达，其中，E7在肿瘤启动阶段起重要作用，而E6则与肿瘤演变以及良性肿瘤恶性变的过程中发挥作用，二者均可导致阴茎癌的发生。因此，高危型的HPV感染可诱发男性的阴茎癌等外阴癌。

4 预防措施

HPV感染主要通过性接触传播，适当且有保护措施的性生活可以从根本上防范感染：不过早进行性生活，正确使用避孕套，减少性伴侣数目等都会降低感染风险。对于有包皮过长、包茎的男性而言，尽早手术可以降低生殖系统疾病以及性传播疾病的风险。国内研究表明[13]，已行包皮环切术的男性HPV感染率明显低于未行手术的男性。包皮环切术可以降低男性HPV的感染率，因此成为一种特殊的“手术疫苗”，而且越早进行手术预防作用越明显。

目前有三种不同类型的人乳头瘤病毒疫苗，覆盖范围从2到9种已知可导致人类疾病的不同毒株。大多数国家目前只向女性提供疫苗，确实降低了宫颈癌风险与伴侣继发感染HPV风险[14]。然而，最近的数据表明[15]，接种性别中立的疫苗既对个人有利，也对以人群为基础的人群有利。男性接种疫苗不仅提供个人利益，而且通过防止病毒的传播对女性具有“羊群效应”。美国免疫接种实践咨询委员会( The Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP) 推荐在9-26 岁的男性群体中接种四价和九价 HPV 疫苗。男性作为HPV感染的“载体”，在女性感染来源中具有重要意义，因此有关HPV防疫的知识要在两性中同时展开，以期降低HPV的感染，保护两性健康。

综上所述，HPV感染可对男性的生殖健康产生不利影响，有保护的、单性伴的、健康的性生活有利于预防HPV感染，进而保护男性生殖健康；除此之外，男性HPV疫苗的接种对于生殖健康的保护产生广泛而深远的影响。关注并研究HPV感染与男性生殖健康具有重要现实意义，更多的前瞻性、大样本、长期随访的队列研究将有助于深入阐明HPV感染与男性生殖之间的关系。