胰高血糖素样肽1 受体激动剂在缺血性脑卒中治疗中的研究进展

孙艳丽 邓伟 沈静

缺血性脑卒中是全球死亡和长期残疾的主要原因［1］。T2DM 是缺血性卒中的主要危险因素。据报道，T2DM 病人的缺血性卒中风险比普通人群高2～6倍，卒中复发风险也更高［2］。研究发现，缺血性卒中病人的急性期FPG 水平持续高于11.11 mmol/L 与脑梗死面积扩大和临床预后差相关，提示血糖管理是缺血性脑卒中病人急性期治疗的重要内容［3］。关于住院血糖控制，美国心脏协会和美国卒中协会发布的急性卒中早期治疗指南提出，病人的葡萄糖目标为140～180 mg/dL，皮下注射胰岛素是首选药物［4］。然而，胰岛素治疗与低血糖发生率增加有关，并且对改善急性缺血性卒中后的神经功能缺损没有任何作用［5］。在这方面，新出现的证据表明，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）类药物可能对缺血性卒中合并DM 病人产生有益作用，他可以抑制氧化应激和炎症反应，刺激神经细胞分化、增强突触可塑性、促进神经细胞存活，并可通过调控部分关键酶的表达和神经递质的释放，减少脑梗死面积，从而发挥神经保护用。本综述总结了GLP-1RA 在急性缺血性卒中病人治疗中的潜在作用的证据。

1 GLP-1RA概述

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）主要由小肠L细胞分泌，又称为肠促胰岛素，在体内主要有GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）两种活性形式。在胰腺内，GLP-1 与胰高血糖素样-1 受体（GLP-1R）结合后主要通过环磷酸腺苷-激活蛋白激酶A（cAMP-PKA）通路发挥作用，如促进胰岛素的合成和分泌、增强胰岛素信号通路、促进胰岛B细胞增殖、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、减少肝糖输出及增强外周组织的葡萄糖敏感性等［6］。GLP-1R 是一种G 蛋白偶联受体，除胰腺外，还在大脑、心脏和肺等多种组织中均有表达，用125-I 标记的GLP-1（7-36）对人组织切片进行放射自显影，发现GLP-1R 在中枢神经中的含量很高，提示其在神经系统可能具有重要作用［7］。但GLP-1在人体内半衰期短，1～2 min 就被二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）快速降解，从而失去生物学活性。因此，GLP-1RA被开发应用于临床，包括多肽类和非多肽两类。

1.1 多肽类GLP-1RA 利拉鲁肽（liraglutide）是人工合成的GLP-1 长效类似物，与人的GLP-1 具有97%同源性，他将GLP-1 第34 位的赖氨酸替换为缬氨酸，同时第26 位增加一条棕榈酰脂肪酸侧链，该长效衍生物酰胺键与血浆白蛋白结合，可延缓肾脏的代谢清除率，体内半衰期可达10 h。重组醋酸艾塞那肽（exendin-4）是Eng 等［8］从大毒蜥唾液中分离得到的GLP-1类似物，与人GLP-1 有53%的同源性，可抵抗DPP-Ⅳ的降解作用，且比GLP-1半衰期更长。Amylin 和EliLilly 公司共同研发的GLP-1RA 艾塞那肽（exenatide）是exendin-4 的人工合成品，于2005 年被批准用于治疗T2DM，他有短效制剂和长效制剂，目前正在研究艾塞那肽的替代制剂。艾塞那肽不仅可以降低FPG 和HbA1c，还能帮助减轻体质量。

1.2 非多肽类GLP-1RA 非多肽类GLP-1RA 可作为变构调节剂辅助调节GLP-1R 激活通路，特别是cAMP 信号通路。Chen 等［9］研究发现,第1 个非肽类GLP-1RA Boc5与GLP-1R 的结合位点与内源性GLP-1相同，可直接口服，克服了多肽类GLP-1RA 药物注射的缺点，Boc5 给药3～4 周后，大鼠动物模型中HbA1c和糖耐量试验正常化，同时具有降血脂、胰岛素增敏、减少进食及减轻体质量等作用。

2 GLP-1RA的神经保护机制

GLP-1RA 怎样降低脑血管疾病风险，及如何改善病人记忆功能的具体作用机制尚不完全清楚。GLP-1R 广泛表达于大脑神经元细胞，也可在星形胶质细胞、小胶质细胞和血管内皮细胞中表达。有研究显示，GLP-1 可通过调节GLP-1R 表达、炎症介质释放、内皮细胞渗漏、细胞兴奋毒性、血脑屏障通透性、谷氨酸递质释放、细胞凋亡、神经元损伤和再生等各种病理生理机制，促进神经保护［10］。同时，GLP-1RA不同的化合物结构、给药方式及药代动力学可能会有不同的效果。诱导缺血性卒中模型后，发现GLP-1R在星形胶质细胞、γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元和小胶质细胞中表达上调［11］，且在缺血后第1 天，缺血区域GLP-1R 表达增加，随后减少，而在星形胶质细胞和间质细胞中，GLP-1R 在10 d 后第2 次表达增加，提示神经保护作用与GLP-1R的表达有关［12］。研究发现，艾塞那肽和西他列汀均可减少促炎细胞因子的释放，如TNF-α、IL-6，并增加抗炎细胞因子的产生，如IL-10［13-14］。与对照相比，艾塞那肽不仅可以降低细胞间黏附分子（ICAM-1）的表达，也可使基质金属肽酶（MMP-9）的表达降低，同时还能减弱细胞缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）的表达，减少血管IgG 的外渗。就神经元再生而言，艾塞那肽诱导卒中后2 周内脑室下区细胞增殖，但未报道卒中诱导的神经再生［15］。关于GLP-1RAs 对脑血管影响，目前研究结果并不一致，有的认为GLP-1RAs 可显著改善缺血病人的血管功能，而有研究发现GLP-1RAs并不影响脑血流量。已有研究证实，GLP-1 及其类似物利拉鲁肽、exendin-4 都可以通过血脑屏障［16］，促进神经细胞生长、增殖、修复，抑制凋亡，减轻炎症反应［17］，改善记忆和大脑中的神经突触可塑性［18］，但目前还不清楚其他GLP-1RA 是否可以通过完整或破坏的血脑屏障。因此，GLP-1RA的神经保护作用使他们极有可能成为治疗缺血性卒中的新型药物。

3 GLP-1RA对缺血性卒中风险的影响

GLP-1RA 通常被用于T2DM 病人的标准治疗中，但对心血管疾病、脑卒中的影响仍然未知。几项大型随机安慰剂对照试验评估了GLP-1RA 对T2DM 病人缺血性卒中风险的影响。在急性冠状动脉综合征利西那肽（lixisenatide）用药评价（ELIXA）试验中，共纳入了180 d内曾发生心肌梗死或因不稳定型心绞痛住院的6068例病人，在25个月的中位随访期间发现，利西那肽并未改变主要心血管事件、卒中及其他严重不良事件的发生率［19］。探讨利拉鲁肽对DM 的作用和影响的心血管评价结果（LEADER）研究分析显示，利拉鲁肽对致死性或非致死性卒中或短暂性脑缺血发作的发生率没有影响［20］。相比之下，SUSTAIN-6 试验评估了索马鲁肽对T2DM 病人心血管和其他长期结果的影响，随访2.1 年后发现，用索马鲁肽治疗可使非致命性卒中的风险降低39%［21］。在艾塞那肽心血管事件降低研究（EXSCEL）中，随访3.2 年后发现，艾塞那肽对致死性或非致死性卒中的发生率也没有影响［22］。随后的HARMONY 研究也证实，阿必鲁泰对致命性或非致命性卒中风险没有影响［23］。最近Barkas等［24］纳入了ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL 和HARMONY 试验数据中的42 358 例病人进行Meta 分析，发现与对照组相比，用GLP-1RA治疗，总卒中风险降低13%，且亚组分析显示致命性卒中风险可降低16%。

4 GLP-1RA对缺血性卒中疗效的影响

在过去几年中，AD、PD、亨廷顿氏症和创伤性脑损伤等神经系统疾病动物模型都发现了GLP-1RA 的神经保护作用，这一研究领域正在迅速发展。Teramoto 等［25］通过小鼠短暂性大脑中动脉阻塞致卒中模型发现，当卒中发作时或1 h内给予exendin-4，其具有神经保护作用，可显著改善神经功能缺损；在3 h 后，其神经保护作用消失。Darsalia 等［26］研究发现，即使卒中3 h 后给药，exendin-4 在大脑皮层和纹状体中也具有神经功能保护作用，但通过对不同给药时间的比较研究发现，GLP-1RA 在缺血性损伤后立即给药似乎更有益。关于GLP-1RA 与其他降糖药在缺血性卒中动物模型中的研究较少见。Briyal等［27］用利拉格鲁肽预处理正常大鼠和DM 大鼠，均显示其对卒中的大鼠有神经保护作用，可能与减少细胞凋亡和氧化应激有关。最近一项针对DM 大鼠的研究显示，在诱导大脑中动脉闭塞卒中前使用利拉鲁肽治疗7 d可减少脑梗死体积，而采用二甲双胍虽然可降低血糖水平，但对卒中没有效果［28］。

GLP-1RA 在缺血性卒中动物模型中的有益作用与GLP-1R 依赖性有关，因为敲除GLP-1R 的小鼠没有显示出GLP-1RA 治疗的益处。此外，GLP-1R 在缺血性脑区域表达减少，这种下降可被GLP-1RA 逆转［12］。GLP-1R激活可通过调节c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信号通路抑制环加氧酶-2，后者可诱导炎症反应，导致神经元凋亡［17］。GLP-1R 激活也可减少缺血性卒中后的氧化应激，这有助于减少脑梗死面积［29］。另一方面，GLP-1RA 的神经保护作用似乎与其降血糖功能无关，因为在非DM 动物中，尽管血糖水平没有变化，但其神经保护功能作用类似［15］。

5 结论

综上所述，GLP-1RA 可减少缺血性卒中后脑梗死体积，改善神经功能预后，这可能与其抑制炎症介质释放及内皮细胞渗漏、减少细胞凋亡、促进神经元再生等机制有关。因此，在卒中负担日益严重的今天，GLP-1RA 似乎为缺血性卒中合并DM 病人神经保护方面提供了一个新的思路。当然这种治疗策略的可行性、安全性和有效性需要更大规模的多中心临床随机对照试验所验证。