维生素D在阿尔兹海默病中的作用

陈静姣 胡松 毛拥军

目前全球约有4600 万人患有AD，预计到2050年，这一数字将增加3倍，这个公共卫生问题将带来巨大的医疗支出［1］。由于目前尚无有效的治疗药物，因此疾病的早期预防受到广泛关注，其中生活方式的改变尤其重要。流行病学显示，AD 病人中，维生素D（vitamin D，Vit D）缺乏发生率较高，同时Vit D 被认为与认知功能改变密切相关［2］。本文就Vit D 在AD 中的作用做一简单介绍。

1 Vit D概述

早在1824年，有人发现鱼肝油在佝偻病的治疗中起重要作用。1918 年，英国学者证实，佝偻病是一种营养缺乏症，但当时认为是缺乏鱼肝油中的维生素A。1921 年，Elmer McCollum 用破坏了维生素A 的鳕鱼肝油进行实验，发现治疗佝偻病并非维生素A 的作用，他将新发现的维生素按照发现顺序命名为Vit D［3］。Vit D 为重要的类固醇衍生物之一，只有活性形式的Vit D才能在体内发挥生理功能。Vit D的活性形式包括25-羟维生素D3［25-（OH）D3］、1，25-二羟维生素D3［1，25-（OH）2D3］、24，25-二羟维生素D3 等，其中以1，25-（OH）2D3为主。来源于食物的Vit D 仅能满足人体需求量的20%［4］，其余大部分Vit D 是在阳光UV-B 作用下由皮肤中的7-脱氢胆固醇分解异构形成。经口和皮肤获得的Vit D3 进入肝脏，转化为25-（OH）D3，而后进入肾脏，转化为1，25-（OH）2D3，其活性是25-（OH）D3的500～1000 倍。1，25-（OH）2D3经血液转运到靶器官中，与靶器官的核受体（VDRn）或膜受体（VDRm）结合，发挥相应的生物学效应［5-6］。最终活性Vit D在肾脏被代谢灭活［7］。

2 Vit D在AD中的作用

AD 是一种神经退行性疾病，临床表现为记忆丧失、认知功能下降、日常生活能力减退及精神症状行为障碍。其主要病理表现为神经元丢失，脑皮质弥漫性萎缩，β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）斑块沉积，tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维结，炎症刺激小胶质细胞活化。虽然关于AD 的研究一直是热点，但是尚未提出有效的治疗方案，目前的治疗重点在于改善症状及延缓病情进展。

流行病学研究发现，AD 病人Vit D 缺乏的发生率较高，且Vit D 水平与认知功能密切相关。有学者对2004 例中国老年人血清Vit D 与MMSE 评分的相关性进行分析，结果显示认知障碍病人（MMSE ＜18 分）的血清Vit D 水平（31.9±15.3 nmol/L）显著低于非认知障碍病人（45.6±19.6 nmol/L），提示Vit D 水平与认知功能具有相关性［8］，且Vit D水平在一定范围内与认知能力呈正相关［9］。有学者对美国心血管研究所的1658例非痴呆老人随访5～6年后，有171例老人发生痴呆，其中102 例为AD，结果表明Vit D缺乏［25-（OH）D3＜50 nmol/L］的老年人AD的发病率明显升高［10］。血清25-（OH）D3＜50 nmol/L的受试者较Vit D 水平正常者患AD的风险增加21%，25-（OH）D3水平低于20 ng/mL时，老年人认知能力降低的风险增加31%［11］。以上研究提示，Vit D 缺乏的受试者患AD 的风险显著增加，并且AD 患病风险与Vit D 水平在一定范围内呈负相关［12］。Pettersen［13］将82 例健康受试者随机分为高剂量维生素D 干预组（4000 IU/d）及低剂量Vit D 干预组（400 IU/d），干预18 周后发现，高剂量Vit D 干预组的视觉记忆能力较低剂量干预组明显升高，提示Vit D 水平与高级认知功能，尤其是视觉记忆能力之间存在显著的正相关，适量补充Vit D 可以在一定范围内改善认知功能。此外，补充Vit D 可延迟AD 病人精神症状的出现，为预防或治疗AD 的精神症状提供了新的药物开发方向［14-15］。因此，老年人维持足够的Vit D水平可能有助于减缓认知能力下降，延缓或预防痴呆尤其是AD 的发病。以上研究均表明，Vit D 的缺乏与AD发病及病人认知功能减退相关。

一些动物试验也证实，Vit D 缺乏与AD 有相关性。AD 的发病与Aβ的沉积所导致的炎症反应有关。随着炎症因子和趋化因子的表达增加，氧化应激和氮化应激水平不断加剧，神经凋亡增加。Keeney等［16］给予中年（12月龄）大鼠Vit D缺乏饮食，4～5个月后，大鼠进入老年期，观察大鼠脑内蛋白改变，结果提示Vit D 缺乏可激活NF-κB 炎症相关信号通路，诱导下游一氧化氮合酶的表达，加剧脑内氧化应激、氮化应激及神经凋亡。同时，Vit D 也可有效阻止Aβ所导致的神经毒性，抑制IL-6 和TNF-α等炎症因子的表达［17］，减少一氧化氮合酶的过表达［18］。有研究对转基因5xFAD（Tg）小鼠（经典AD小鼠模型）及其野生型幼鼠分别补充Vit D3，5个月后对小鼠海马和皮层基因转录情况进行分析，结果显示，野生型小鼠Vit D3处理前后海马和皮层共有2211 个差异表达基因，而Tg 小鼠共1277 个差异表达基因；聚类分析显示，其中39 个与炎症反应相关，26 个与认知相关，25 个与AD 相关［19］，提示Vit D 可能参与炎症、认知及AD 的相关通路。以上研究提示，Vit D 缺乏可通过免疫调节作用激活炎症相关通路，加剧神经凋亡；补充Vit D 可有效减轻Aβ导致的神经毒性，抑制炎症因子表达。同时Vit D 可以通过降低β-分泌酶（β-amyloid precursor enzyme-1，BACE1）的水平，减少Aβ生成［20］。Vit D 缺乏小鼠脑组织中BACE1 的水平和活性显著升高［21］。在基因层面上，1，25-（OH）2D3可以通过抑制神经母细胞瘤细胞系中Aβ前体蛋白的启动子活性来减少Aβ的产生［22］，提示Vit D 可通过多种通路减少Aβ生成。在减少Aβ生成的同时，Vit D 还可以增加Aβ的主要降解酶之一——中性内肽酶（NEP）的水平与活性［22］。有研究显示，Vit D 缺乏小鼠脑组织中NEP 的表达和活性降低。应用25-（OH）D3处理的神经母细胞瘤细胞，Aβ降解相关酶的表达上调［21］。因此，Vit D 可上调Aβ降解相关酶的表达，促进Aβ的降解。此外，Vit D 可透过血脑屏障，促进Aβ通过血脑屏障由脑向血液转移，增加小胶质细胞对Aβ的吞噬作用［21］。除了炎症相关通路及Aβ的生成及降解过程，有研究证实，Vit D 和白藜芦醇联用可以逆转Aβ25-35 导致的细胞毒性和SH-SY5Y 细胞的tau 蛋白磷酸化［23］，这表明Vit D 还可能通过参与tau蛋白磷酸化影响认知功能。

以上研究结果均显示，Vit D 具有抗炎、免疫调节和神经保护作用，并与神经递质水平有关。Vit D 可以通过影响Aβ的产生、降解、吞噬及tau 蛋白的磷酸化等途径参与AD的发病机制［24］。

有研究证实，一些维生素D 受体（VDR）相关基因的多态性与AD 易感性有关，VDR 基因的多态性可能会为筛选需Vit D 治疗的病人亚群提供新的生物标志物［15］。体外试验表明，Aβ可抑制VDR 的表达，降低Vit D 水平和抑制VDR 信号通路［17］。因此，Aβ的沉积也会反过来降低Vit D水平，抑制VDR信号通路。

但是，Vit D 的降低是AD 的危险因素还是由于认知能力及活动的减少而导致的结果尚存在争议。Olsson 等［25］对1182 例瑞典老年男性进行了长达18 年的长期随访，结果显示Vit D 基线水平与痴呆或认知障碍患病风险无关。但是阴性结果多来源于欧美人群，由于饮食结构及生活方式的不同，欧美人群Vit D 基线水平较中国居民高，所得出的结论是否适合Vit D相对不足的中国人群，需进一步研究验证。

3 Vit D的缺乏与补充

根据发表在美国骨科协会杂志上的循证临床综述，由于慢性疾病、防晒霜使用、饮食来源和吸收不良等问题，全世界约10 亿人可能有Vit D 水平缺陷或不足［26］。世界各地的Vit D 水平差异很大，目前共识中充足Vit D水平指的是≥50 nmol/L，75～100 nmol/L被认为是最佳水平。与其他国家地区相比，亚洲国家的Vit D 水平较低。在冬季，中国女性体内的Vit D 含量甚至降至12～13 nmol/L［27］。而北美国家的健康和营养机构调查显示，其成年人的Vit D 平均水平为49.8 nmol/L［28］。日 本 老 年 人Vit D 的 平 均 水 平 为57.1 nmol/L［29］，而 中 国 老 年 人 的 平 均Vit D 水 平 为43.1 nmol/L［8］，明显低于其他国家地区。这突出了从全球角度研究Vit D 的重要性。目前认为，个体内Vit D 水平主要通过外周血中25-（OH）D3水平来反映［30］。2019 年6 月8 日，美国糖尿病协会年会（ADA 2019）上，专家提出大多数中国居民Vit D 缺乏或不足，Vit D缺乏已经成为影响我国居民健康的一个重要问题。补充膳食来源的Vit D 一般不会引起中毒，但连续大量摄入化学Vit D 制品有发生Vit D 过量和中毒的风险。食源性的Vit D 及晒太阳是补充Vit D 的最佳方法：未使用防晒霜及其他防晒工具的前提下，每周2～3 次，每次10～30 min 的充分日照时间即可满足Vit D摄入量的要求，在其他时间可继续防晒，这样并不会增加皮肤损伤的风险［27］。有研究显示，平均日照时间短的国家或地区人群Vit D 水平较低，AD 死亡率较高［31］。这也从侧面证实，充足的日照时长可以补充Vit D，而补充Vit D 可以一定程度上减轻年龄相关的脑能量代谢、氧化还原状态和认知功能的变化［32］。

4 小结

大多数的中国居民Vit D 缺乏或不足，Vit D 缺乏已经成为影响我国居民健康的一个重要问题。Vit D缺乏会增加AD 患病风险，维持合理的Vit D 水平可以改善AD 病人认知水平，延缓精神症状的出现。目前我国对Vit D 及AD 关系的临床研究主要停留在横断面研究，不能很好地说明Vit D 与AD 之间的因果关系。期待有关我国不同人群的Vit D 营养状况及其与健康关系的研究，从而更好地服务临床，更加有效地防治AD。