维生素D与老年类风湿关节炎关系的研究进展

贾树伟 邬真力

类风湿关节炎（RA）是一种常见的、多系统的慢性炎性疾病，其特征为滑膜炎和血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，他可以影响人体所有关节，但主要以四肢的小关节为主，表现为晨僵、对称性关节炎、关节肿胀、关节畸形等，是人群致畸、致残的主要原因，给病人家庭和社会带来巨大负担。随着年龄增长，RA患病率增加，其中，60岁以上人群的RA定义为老年性类风湿关节炎（EORA）。随着全球人口老龄化，EORA 患病率呈逐年上升趋势，严重威胁着老年人的健康。根据流行病学调查显示，全球RA 人群患病率约为1.2%，而其中三分之一的病人为EORA［1-2］。瑞士一项包含592 例RA 病人的前瞻性队列研究结果显示，RA 发病年龄呈正态分布，单峰为50～60 岁，其中EORA 病 人 占38.2%［3］。美 国EORA 患 病 率 为2%，约占总RA 的10%～33%［4-5］。而我国EORA 的患病率则为0.32%～0.36%，占总RA的40%［6］。随着人口预期寿命的延长，预测未来EORA 的患病率还会进一步增加［4］。

1 维生素D的功能与检测

维生素D 是人体的一种类固醇激素，主要负责调节人体钙磷代谢，维持体内钙磷水平稳定，其来源小部分是经食物摄取，大部分是7-脱氢胆固醇通过紫外线照射在皮肤上转化生成。食物摄取和转化生成的维生素D无生物学活性，需在肝肾经过2次转化，生成具有活性的1，25二羟维生素D3［1，25（OH）2D3］，活化的1，25（OH）2D3通过与维生素D受体（VDR）结合而发挥作用。随着对维生素D 功能的不断探索，人们发现除了调节人体的钙磷代谢外，其在人体免疫系统方面扮演的角色更加引人注目。研究显示，维生素D 能够增强人体固有免疫反应，抑制获得性免疫反应，起到抗炎、维持免疫稳态的作用，被认为是一种新的神经内分泌-免疫调节剂［7］。维生素D 在血液循环中主要以25 羟维生素D［25（OH）D］的形式稳定存在，因此，血清25（OH）D 水平是评价人体维生素D 功能和营养状态的最佳指标。然而，关于血清25（OH）D 的参考值范围尚未统一，一般认为血清25（OH）D ＜20 ng/mL（50 nmol/L）为维生素D 缺乏，＜30 ng/mL（75 nmol/L）为不足。目前，人群维生素D 水平不足或缺乏已成为一项全球问题。根据资料显示，人群维生素D 不足的发生率为30%～50%，全球近10 亿人存在维生素D 不足或缺乏［8］。而老年人作为一个特殊群体，因饮食因素、户外活动减少、胃肠吸收减弱、肾功能减退等多方面原因，其体内维生素D 往往较年轻病人更为缺乏。根据资料显示，我国有70%～90%的老年人存在维生素D缺乏，90%以上的80～89岁高龄老年人存在维生素D 不足［9］。越来越多的证据表明，维生素D 不足或缺乏可能与许多老年慢性疾病的发病显著相关，如1型糖尿病、多发性硬化、炎性肠病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、RA等。

2 维生素D参与EORA发病

新近研究表明，维生素D 通过调节树突状细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞在RA中发挥免疫稳态和抗炎活性的作用［10］。赵慧等［11］发现，维生素D可以通过多种途径促进调节性T 细胞的表达及分化，从而阻止RA 病人炎症反应的过度激活，维持机体免疫稳态。温鸿雁等［12］证实，维生素D 可以降低炎症因子IL-6、IL-17、IL-22 和TNF-α的表达，并且刺激IL-4等抗炎因子的产生，从而抑制RA 病人的滑膜炎症。另一项研究表明，维生素D 也可以抑制B 细胞增殖分化，诱导其凋亡，并抑制浆细胞产生抗体，从而减弱RA 病人体液免疫反应［13］。同样，Baeke 等［14］发现，维生素D 还可以下调单核/巨噬细胞MHCⅡ类分子和共刺激信号分子的表达，抑制其向T 淋巴细胞呈递抗原，减弱T 淋巴细胞免疫反应，从而控制RA 病人的细胞免疫反应。此外，许多研究表明，RA 病人维生素D水平明显低于健康对照者，同样提示维生素D 参与了RA 的发病［15］。然而研究显示，相比青壮年类风湿关节炎（YORA），EORA 病人起病更急，病情进展更为迅速，有学者表示其原因可能与老年人内分泌系统改变、机体炎症因子及氧自由基增多以及老年人维生素D更为缺乏有关［16-17］。

3 维生素D与EORA活动性的关系

何忠斌等［18］纳入了60 例RA 病人与60 例健康对照者，结果显示RA病人血清维生素D水平更低，且与病情活动度明显相关。吕成银等［19］发现，维生素D 水平与RA 疾病活动度呈负相关。但是，也有相关研究结果表明二者无关。Hiraki 等［20］认为，血清维生素D水平与RA 疾病活动度没有相关性。但是，该研究仅纳入了40～50 岁的女性RA 病人，未包括男性及老年RA 病人，其结果存在一定局限性。因此，关于血清维生素D 水平与EORA 病人疾病活动度是否有关，未来还需要更多更大样本的研究来验证。

4 维生素D在EORA中的防治作用

EORA 病人因高龄、维生素D 缺乏、低钙、户外运动减少、不规则服用糖皮质激素等原因易并发骨质疏松，而维生素D 可以调节钙磷代谢，适量补充维生素D（800～1200 IU/d），能够有效改善和预防EORA 病人的骨质疏松［21-22］。此外，维生素D的抗炎、免疫调节作用，未来也可能成为治疗EORA 的新方向。但是，目前相关研究只报道了其作为辅助治疗措施的作用。曾婷等［23］的研究发现，血清维生素D 水平降低是RA病人发生亚临床动脉粥样硬化的危险因素，活性维生素D 干预对改善RA 病人亚临床动脉粥样硬化的发展有显著作用。Ranganathan 等［24］的研究发现，血清维生素D 不足的RA 病人补充维生素D，可以预防IL-17介导的血管功能障碍。另一项研究评估了维生素D缓解早期RA疼痛的效果，结果显示给予早期RA病人维生素D 治疗可以显著缓解疼痛［25］。关于维生素D能否成为治疗EORA 的一种新选择，未来还需要更多的临床随机对照试验进一步探究。

作为RA 疾病的一种特殊类型，EORA 的发病率正逐年增加，探索其发病机制与新的治疗方案一直是临床医生与科研工作者不断努力的方向。最近，有关维生素D 的免疫调节作用引起了学者们的重视，尤其是其在EORA 发病过程中扮演的抗炎、维持免疫稳态作用引人瞩目。血清维生素D 与EORA 的发生发展密切相关，其可能是预测EORA 疾病活动度的一种标志物，而补充维生素D 也可能是一种新的治疗EORA的有效手段。但是，目前关于维生素D 对EORA 的诊断、治疗作用研究仍处在起步阶段，未来还需要更多、更严谨的临床试验对其进行更深入的研究，为其在EORA中的应用提供更多、更可靠的循证医学证据。