维生素D治疗结核病的研究进展

戴垚垚 符剑 陆峰

目前，耐药结核病的增多以及人免疫缺陷病毒引起的双重感染，均使结核病的治疗面临新的挑战。且随着年龄的增长，结核病患病率逐渐增高，亟需新的经济有效的手段来预防和治疗结核病。有学者建议通过提高结核病病人的免疫力来增强机体对抗结核分枝杆菌的能力，这个观点为结核病的防治提供了新的方向。维生素D 是重要的免疫调节物质，维生素D缺乏在结核病病人中普遍存在，尤其是老年人。因此，采用维生素D 来辅助治疗结核病的研究逐渐受到医学界的重视。本文就近期使用维生素D 辅助治疗结核病的研究进展做一综述。

1 维生素D的作用及其治疗结核病的渊源

研究显示，19世纪起，鱼肝油、日照、光疗、口服和注射维生素D 都被用于治疗结核病。随着研究的深入，大量流行病学研究证实维生素D 缺乏与结核病发病风险增高存在关联。如在英国伦敦开展的研究发现，结核病病例组血清维生素D 浓度低于对照组，病例组维生素D 严重缺乏者的比例也显著高于对照组［1］。而且，体外试验早已证实，维生素D的活性代谢产物，即1，25 二羟维生素D［1，25（OH）2D］，可通过调节体内免疫反应来增强细胞对结核分枝杆菌的杀灭能力。但维生素D 在体内能否起到同样的作用还有待人们去探讨。当然，在临床治疗中，是否可以采用维生素D同样存在争议。

2 维生素D治疗结核病现状

全球有超过10亿人缺乏维生素D，与年龄、人种、肤色、生活习惯等因素有关，涉及各年龄段和各地区，且在新诊断的肺结核病人和他们的家庭接触者中更为严重。基于维生素D 代谢在抗结核免疫反应中的重要作用，人们设想通过增加维生素D 的摄入来辅助治疗结核病。然而，维生素D 是否能起到辅助治疗作用的研究结果大有差异。

认为维生素D 辅助治疗结核病有意义的研究有很多。Sato 等［2］认为，补充充足的维生素D 可缩短病人痰涂片和痰培养转阴所需的时间。张敏等［3］研究发现，给结核病病人补充维生素D 有益于结核病的转归，可以明显降低病人痰培养阳性率，缩短痰培养阴转时间。研究还发现，补充维生素D 可提高肺结核病人痰菌阴转率，辅助改善临床和影像学表现，明显降低发热症状出现的比例［4］。印度尼西亚开展的一项双盲对照试验发现，口服维生素D 能显著提高结核病人痰菌转阴率，同时，与对照组相比，肺部影像学体征也有明显改善［5］。戴垚垚［6］研究发现，病人血清25-羟维生素D 水平与结核病治疗结局具有弱的关联，病人体内检测到的25-羟维生素D 浓度越高，其治疗成功的可能性就越大。Sutaria 等［7］研究表明，补充维生素D可改善临床结果。一项随机试验对100例开始抗结核治疗的病人补充富含矿物质和维生素的食物，其出现了更高的痰转化率［8］。此外，Hewison［9］的一篇综述表明，维生素D 可以促进机体清除结核分枝杆菌。在坦桑尼亚进行的一项随机临床试验表明，补充包括维生素D 在内的多种维生素，可使结核病病人的死亡率降低50%［10］。针对耐多药结核病，相关调查显示，维生素D 缺乏可能导致耐多药结核病病人痰涂片转阴时间延长。而且，维生素D 对耐多药肺结核病人有促进痰培养转阴的作用［11］。

当然，也有一部分研究结果与此相反。一项纳入5篇文章的系统综述显示，与安慰剂对照相比，补充维生素D 对痰涂片阴性转化率没有显著影响［12］。Zittermann 等［13］综合6 个随机对照试验的Meta 分析显示，维生素D 治疗结核病的效果OR值是0.86（95%CI为0.62～1.19；P=0.338）。Brighenti 等［14］的一篇综述纳入了14 篇文献，其结论是尽管在接受结核病抗菌治疗的病人中补充维生素D 可调节其免疫功能，但并没有显示出一致的临床效益。几内亚比绍开展的一项试验也未能观察到补充维生素D 对于改善结核病人临床预后、降低死亡率有明显效果［15］。

研究显示，65 岁及以上的老年人肺结核报告发病数占1/5左右，不论从诊断、治疗还是从服药依从性考虑，老年人难度均相对较大［16］。年龄增长可导致维生素D 代谢障碍，加之老年人光照时间与进食少、肾功能生理性衰退及内源性维生素D 合成减少等影响，可造成血液25-羟维生素D 的浓度降低。目前，很多老年人因为骨质疏松补充钙质和维生素D，间接增强了体质，对结核病的预防和治疗有一定效果。

3 维生素D治疗结核病的剂量研究及其不良反应

25-羟维生素D 是衡量维生素D 营养状态的最佳指标。维生素D 被用来治疗结核病，其治疗效果好坏参半，解释可能是由于剂量问题。剂量问题一直是维生素D 用于治疗结核病的绊脚石。目前，关于维生素D 适用剂量的研究较少，能起到临床疗效的合适剂量范围尚未明确，剂量较小可能会影响临床效果，剂量较大可能会有不良反应，与其他药物联合使用时，剂量问题更是需要注意。

1969 年，Brincourt 等［17］提出用15 mg（600000 IU）维生素D2治疗肺结核。1981 年，Gwinup 等［18］使用125μg 维生素D2治疗结核病，未发现高钙血症。同期，Stern 等［19］和Tjellesen 等［20］的研究，同样是使用高剂量的维生素D，没有发现不良反应。2006 年研究发现，印尼67 例肺结核病病人在抗结核治疗开始后的6周内每天补充250μg 维生素D，能更快速地清除痰液中的结核杆菌，其影像学特征也得到了明显改善［5］。一项针对英国多族裔结核病病人的队列研究表明，病人单次口服2.5 mg维生素D2，没有发现高钙血症等不良反应［21］。2012 年，一项随机对照试验显示，口服2.5 mg维生素D作为辅助剂治疗，可缩短95例接受治疗的肺结核病人的痰涂片阴转时间［22］。目前，尚未见在老年结核病病人中维生素D使用剂量的报道。

在与其他抗结核药物联用时，维生素D 剂量也应不同。Mily 等［23］报道，维生素D 在与4-苯基丁酸合用时的最佳用量是每日1.25 mg，该剂量有利于诱导巨噬细胞和淋巴细胞中抗菌肽LL-37的形成，同时，可以促进巨噬细胞杀灭细胞内的结核分枝杆菌。埃塞俄比亚的一项随机对照试验显示，每日补充维生素D3和4-苯基丁酸可改善病人临床症状和疾病特异性并发症，但对痰液中细菌清除率无影响［24］。

4 总结

长期以来，人们一直使用维生素D 补充剂来预防骨质疏松症，但结核病预防政策的制定似乎已被搁置一旁。其原因主要是找不到维生素D 使用的最佳时间、间隔时间、最佳剂量等相关依据。此外，有部分学者推荐吸入维生素D 以使药物能直接作用于病灶部位，但关于吸入维生素D 的研究国内外目前未见报道。目前的最佳实践建议是，对病人的维生素D 水平进行基线测试，然后定期监测评估补充剂的反应。本综述主要是敦促决策者审查有关维生素D 作为结核病预防和辅助治疗药物的文献，在结核病的治疗上，特别是对于老年人，除了标准化治疗方案，可以考虑添加维生素D，制定个体化治疗方案。