copanlisib 治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的研究进展

孙雨田，张清媛

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科，哈尔滨 150000

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-Hodgkin lymphoma，iNHL），FL是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）最常见的亚型之一，其发病机制尚不清楚，遗传标志是染色体易位t（14：18）（q32；q21）导致 B 细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）蛋白过表达。FL患者通常表现为长期无症状的颈部、腋窝、腹股沟和股骨周围淋巴结肿大，诊断时常常已经出现骨髓受累和广泛转移。FL病程长、复发率高且易向弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）转化，高达45%的患者通过克隆进化由惰性B细胞淋巴瘤转变为侵袭性B细胞淋巴瘤。在西方国家，FL约占NHL患者的30%；在中国，FL占NHL患者的20%，发病率有逐年增加的趋势[1]。FL可分为1、2、3a、3b共4个级别，1～3a级被认为是惰性淋巴瘤，而3b级更多地被认为是类似于DLBCL的侵袭性淋巴瘤。研究表明，滤泡性淋巴瘤国际预后指数（follicular lymphoma international prognostic index，FLIPI）可用于评价FL患者的预后，根据FLIPI可将FL患者分为低风险、中风险、高风险3组，根据临床经验及临床研究预测3组患者的10年生存率分别为71%、51%和36%[2]。FL经常潜伏几十年或者可能从不需要治疗，因此，以往惰性FL多避免治疗以防止产生严重的不良反应，而侵袭性FL患者若不及早治疗则会很快死亡。因此，研发疗效好、安全性高的治疗侵袭性FL的药物具有重要意义。目前针对惰性淋巴瘤患者的多项临床试验正在进行中，Ⅱ期临床试验CHRONOS-1表明，copanlisib用于治疗既往接受过至少两次全身治疗的复发或难治性惰性淋巴瘤患者取得了令人满意的结果。因此copanlisib于2017年9月获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗复发或难治性FL成人患者[3]。本文就copanlisib治疗复发或难治性FL的研究进展作一综述。

1 copanlisib的作用机制

磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）信号通路异常普遍存在于多种恶性肿瘤中，参与细胞的转录、翻译、细胞分化和细胞凋亡等多种细胞活动。MTOR在各种生理活动的调控中发挥关键作用，它被认为是细胞生长和增殖的主要影响因子，通过大量的下游靶点控制蛋白质合成。在PI3K/AKT/MTOR信号通路中，PI3K与磷酸化的酪氨酸残基结合后激活PI3K的催化亚基，PI3K的催化亚基P110α被激活后，结合P85α使PI3K活化，从而使磷脂酰肌醇4，5-双磷酸（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate；PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate；PIP3）。活化的PIP3通过与AKT的相互作用募集AKT从细胞质到细胞膜，介导AKT的膜转位以及3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3-phosphoinositide dependent protein kinase 1，PDK1）和雷帕霉素寡蛋白复合体1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）分别磷酸化 AKT 的Ser473位点和Thr308位点，从而激活AKT。活化的AKT通过对上下游的调控进而调节细胞增殖和凋亡等过程。copanlisib是一种泛Ⅰ型PI3K抑制剂，对PI3Kα和PI3Kδ亚型均具有显著的抑制作用，目前其针对惰性淋巴瘤患者的多项临床试验正在进行中。

2 copanlisib的临床试验

2.1 临床前试验

PI3K通路在多种恶性肿瘤中的高突变率使得该通路抑制剂的研发具有重要的临床意义。PI3K临床前研究试图找出对copanlisib治疗最可能获益的肿瘤。Liu等[4]的一项临床前试验研究了copanlisib在肿瘤细胞系和异种移植模型中的疗效，结果表明，copanlisib对Ⅰ类PI3K亚型的抑制具有选择性，且对MTOR无抑制作用。作为选择性PI3K抑制剂，copanlisib成为被特别关注的药物。Paul等[5]的临床前试验分析了45例FL患者和45例DLBCL患者的PI3K亚型，结果发现，FL和DLBCL患者中PI3Kδ高表达分别占87%和96%；DLBLC患者中PI3Kα高表达占62%，FL患者中PI3Kα高表达占18%，PI3Kα的高表达与FL的发展和高FLIPI有关。针对PI3Kα和PI3Kδ亚型的PI3K抑制剂在NHL的治疗中具有潜在作用[6]。

2.2 Ⅰ期临床试验

Patnaik等[7]的Ⅰ期临床试验采用copanlisib治疗17例晚期实体瘤患者，28天为1个周期，患者接受0.1、0.2、0.4、0.8和1.2 mg/kg剂量的copanlisib，分别于第1、8和15天接受1次静脉输注，每次1 h。接受1.2 mg/kg copanlisib治疗的患者中，1例患者观察到多种剂量限制性毒性，因此最大耐受量（maximum-tolerated dose，MTD）设为 0.8 mg/kg。该研究进一步将患者扩大队列，包括实体瘤患者25例、NHL患者9例和糖尿病患者6例。在扩大队列研究阶段，所有患者均接受0.8 mg/kg的MTD，6例FL患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为100%，1例完全缓解（complete response，CR），5例部分缓解（partial response，PR）。

2.3 Ⅱ期临床试验

Ⅱ期试验CHRONOS-1是一项使用copanlisib单药治疗复发NHL患者的开放试验，其结果已有文献报道。

Dreyling等[8]的研究报道了CHRONOS-1试验A部分的数据，该试验招募了33例惰性淋巴瘤患者和51例侵袭性淋巴瘤患者。惰性淋巴瘤亚型包括 FL（1～3a级，49%）、慢性淋巴细胞淋巴瘤（39%）、边缘区淋巴瘤（9%）和小淋巴细胞淋巴瘤（3%），侵袭性淋巴瘤包括DLBCL（30%）、套细胞淋巴瘤（22%）、外周T细胞淋巴瘤（33%）、转化惰性FL（12%）和FL（3b级，2%）。患者接受至少2次治疗，惰性淋巴瘤患者的治疗次数为2～10次，中位治疗次数为4次；侵袭性淋巴瘤患者的治疗次数为2～9次，中位治疗次数为3次。男女比例为1∶1。惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤患者的中位年龄分别为68岁和63岁。第1、8和15天静脉给药（copanlisib），28天为1个周期，惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤患者的中位治疗持续时间分别为23周和8周，ORR分别为43.7%和27.1%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为294天和70天。

Dreyling等[9]的研究还报道了CHRONOS-1试验B部分另外142例惰性淋巴瘤患者的数据。入组患者的年龄为25～82岁，中位年龄为63岁；治疗次数为2～9次，中位治疗次数为3次。淋巴瘤类型包括FL（1～3a级，73%）、边缘区淋巴瘤（16%）、小淋巴细胞淋巴瘤（6%）和淋巴浆细胞淋巴瘤（4%）。患者接受与A部分相同剂量和时间的治疗。截至2017年2月，初步分析结果显示，ORR为58.5%，其中CR率为14.1%，中位缓解时间为12.2个月，中位PFS为11.2个月，未达到中位生存期。最常见的不良反应为暂时性高血糖（所有级别，50%；3～4级，41%）和暂时性高血压（所有级别，30%；3级，24%）。其他3级及以上不良反应包括中性粒细胞减少（24%）和肺部感染（15%）。显著的疗效和可接受的不良反应再次证实了copanlisib可用于治疗复发或难治性iNHL。

目前，copanlisib用于治疗惰性淋巴瘤的Ⅲ期临床试验包括CHRONOS-2、CHRONOS-3和CHRONOS-4。CHRONOS-2试验采用copanlisib与安慰剂治疗利妥昔单抗耐药患者，该试验已经完成，但是结果尚未公布。CHRONOS-3和CHRONOS-4试验正在积极按照国际协议招募患者，CHRONOS-3试验评估copanlisib联合利妥昔单抗治疗复发性惰性B细胞NHL的疗效和安全性，CHRONOS-4试验评估copanlisib联合标准免疫化疗治疗复发iNHL患者的疗效和安全性。

3 copanlisi的不良反应

研究显示，接受copanlisib治疗的患者中观察到的严重不良反应包括肺炎（8%）、高糖血症（5%），其他发生率≥20%的常见不良反应包括高血糖（54%）、白细胞减少（36%）、腹泻（36%）、疲劳（36%）、高血压（35%）、中性粒细胞减少（32%）、恶心（26%）、血小板减少（22%）、下呼吸道感染（21%）[3,9]。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南指出，对复发FL患者使用PI3K抑制剂进行治疗可能会增加因肺部疾病（包括非典型肺炎和局限性肺炎）导致的死亡风险，因此强烈建议进行预防[8]。CHRONOS-1试验B部分纳入142例iNHL患者，其中39例患者具有呼吸系统疾病史，103例无呼吸系统疾病史；3例患者发生5级不良反应，其中1例具有支气管扩张史的患者发生肺部感染，2例多因素病因患者发生呼吸衰竭。该研究结果显示，接受copanlisib治疗的复发或难治性iNHL患者中，严重腹泻、结肠炎和非感染性肺炎的发生率较低，机会性感染、致命性感染和其他致命的不良反应很少见[10]。这些结果证明了copanlisib具有良好的安全性，并支持应用间歇静脉给药。

4 小结与展望

PI3K信号通路在恶性肿瘤的发病机制中具有重要意义，copanlisib是一种特异性PI3K抑制剂，对PI3Kα和PI3Kδ亚型均具有显著的活性，已被证明对复发或难治性iNHL患者有效且安全性可控[11]。copanlisib单一药物治疗iNHL具有较高的ORR。虽然PI3K信号通路在FL发病机制中具有重要作用，但这并不是唯一机制。因此，copanlisib单药治疗的临床疗效可能有限，而copanlisib联合其他药物可改善临床疗效，CHRONOS-4临床试验的结果将验证这些组合的疗效。copanlisib已在乳腺癌、子宫内膜癌、头颈癌和胆管癌中进行了临床试验，治疗侵袭性NHL的研究包括DLBCL、套细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。虽然FDA的批准目前只针对FL，然而，鉴于边缘区淋巴瘤的高ORR[12]，预测copanlisib可能对这种淋巴瘤亚型有效。进一步的联合用药研究可能将copanlisib用于FL的早期治疗方案中。