超声造影在肝癌经导管动脉化疗栓塞治疗中的应用价值

王谦，牛丽娟

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院超声科，北京 100021

肝癌是中国致死率较高的恶性肿瘤之一。2015年中国癌症统计数据显示，全国肝癌病死例数高达32.6万，占全部恶性肿瘤病死率的13.95%，居于恶性肿瘤病死率的第二位[1]。对于未合并肝硬化的肝细胞肝癌患者，肝切除术是治疗的首选，对于合并代偿性肝硬化的患者，应首先考虑肝移植，但由于肝癌起病隐匿、恶性程度高、病情进展迅速，多数患者在就诊时就已经失去了根治性手术的机会，且由于肝脏供体资源缺乏，等待移植时间较长，许多原本符合移植标准的患者可能因为肿瘤进展而失去移植机会。对于无法接受肝切除术和肝移植的患者，目前多采用经导管动脉化疗栓 塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）、局部消融、放射治疗等多种非手术治疗手段，以上均被证实可用于控制肿瘤进展，延长患者生命。其中，TACE主要通过阻断肿瘤滋养动脉来达到灭活肿瘤的目的，也是最常用、最有效的肝癌降期及肝移植过渡治疗手段，亦被多个临床指南推荐为首选的标准治疗方式[2-3]。随着超声造影技术的不断发展及新型造影剂的研发应用，超声对肿瘤内血流的检测灵敏度得到了明显提升。因此，超声造影在TACE术前病灶评估、疗效预测、术中治疗监测、术后疗效评价及随访中均具有重要作用。本文就目前超声造影在TACE肝癌治疗中的应用现状进行综述。

1 超声造影成像原理及超声造影剂简介

超声造影是目前超声医学研究的重点和前沿领域，被誉为超声医学史上的第三次革命。该技术利用造影剂微泡的非线性信号特点，增加了谐波成分，继而增强基波与谐波冲击造影剂微泡产生的背向散射信号，提高了对微血流检测的灵敏度，使微小血管内的血流及低速血流得以清楚显示，从而反映组织微循环灌注信息，以达到对某些疾病的定性诊断。此外，可通过连续动态观察肝脏动脉期、门脉期、延迟期灌注情况，根据病灶特点，分析感兴趣区，根据超声造影时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC），对病灶内微循环血流灌注进行实时动态监测和定量评估，获取鉴别诊断信息，还可有效避免操作者的主观因素影响，提高诊断准确率。

目前，中国临床最常使用的超声造影剂是六氟化硫微泡，它是由磷脂包裹的六氟化硫微气泡冻干粉，溶解后由外周静脉注射入人体，经肺循环到达肝脏等全身各器官、组织，数分钟后微气泡破裂，可随呼吸排出。六氟化硫微泡是一种血池造影剂，与计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）造影剂相比，可更为真实的反映组织及病灶内的微循环情况；且不参与体内代谢，无心、肝、肾毒性且不会损害甲状腺功能。随着超声分子影像学的发展，多模态超声造影剂实现了以超声分子成像为中心，兼具CT、MRI、光学成像的增强显像特点，将各种分子影像的优点相融合，达到优势互补，从而获取更为全面的影像信息；此外，多功能超声造影剂不仅可用于增强超声显像，还可发挥药物靶向传递、基因转染、治疗增效的作用；多模态多功能超声造影剂的研发及应用带来了超声影像变革，为推动肿瘤诊疗一体化的实现发挥作用。

2 TACE 治疗肝癌的原理

正常肝脏的血供70%～75%来自门静脉，25%～30%来源于肝动脉。肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的血供95%～99%由肝动脉供应，结扎或栓塞肝动脉后，肿瘤血供可减少90%，TACE在尽可能不影响正常肝组织血供的前提下，阻断了肿瘤血供，切断了肿瘤的营养供应，从而可以促进肿瘤细胞缺血缺氧坏死；肝癌血管具有虹吸作用，肝癌组织无Kuffer细胞，碘油可选择性长期滞留在肿瘤组织内；此外，经导管注入的栓塞剂可以阻塞肿瘤的毛细血管床及小动、静脉主干，减少了肿瘤的局部血供，也减少了血流对化疗药物的冲洗，以上过程有利于碘油的集聚，增加了药物与肿瘤的接触，促进了肿瘤的坏死；除肝动脉外，门脉也部分参与了肿瘤的供血，其主要供应肿瘤的周边部位及子灶，用微导管超选插管于肝动脉亚段分支，注入碘油乳化剂可使肿瘤病灶内充满碘油，并溢向瘤周的门静脉分支，可达到肝动脉、门静脉双重栓塞效果。

3 超声造影在肝癌TACE 治疗中的应用

3.1 超声造影在肝癌TACE术前的应用

HCC患者的预后很大程度上取决于确诊时的临床分期，多数已出现临床症状而就诊的患者因发现时间较晚而预后不良，肝癌的早期诊断与患者的生存率密切相关。此外，针对不同时期的肿瘤，临床指南所推荐的治疗方式也是不同的。因此，疾病的早期诊断与患者的预后及临床决策的制订密切相关。2016年8月，美国放射学院（American College of Radiology，ACR）发布了超声造影肝脏影像报告与数据管理系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS），主要针对具有HCC高风险因素的人群，在肝脏超声造影检查中制定一套标准化的技术、解释、报告和数据收集系统[4]。经年累月的更新及实践证明，LI-RADS分类对HCC有较高的诊断价值，Terzi等[5]对来自意大利5个中心的具有HCC风险的肿瘤直径约2 cm的1006个局灶性病变进行了回顾性分析，结果显示，超声造影LR-5类诊断HCC阳性预测值为98.5%（其中超声造影诊断LR-5类的结节519例，以病理诊断或结合CT/MRI影像特征符合的临床诊断为金标准，最终符合HCC诊断的结节512例），表明超声造影LR-5类对HCC的诊断具有高度特异性。

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是仅次于肝细胞肝癌的第二大常见的原发性肝癌，与HCC相比，HCC患者的预后更差，临床指南并不推荐此类患者接受TACE治疗[6]，因此，能否准确鉴别ICC与HCC对临床决策的制订至关重要，这也是美国肝病研究协会将超声造影从管理指南中移除的原因之一[7]。Li等[8]的回顾性研究指出，2017版LI-RADS中LR-M标准推荐，无论是否存在风险因素，超声造影对ICC及HCC的鉴别诊断均具有高灵敏度（97.25%）、准确度（92.38%）和中度特异度（87.72%），此外，研究者们首次尝试将廓清起始时间调整为＜45 s，在更改后的新标准中，原本的中度特异度得到了明显提升（87.72%vs95.61%，P=0.004），廓清时间也较HCC更为提前，这也符合ICC的生物学行为。由此可见，超声造影可以明显提高肿瘤的检出率及诊断的准确性，对原发性肝癌的早期影像学诊断具有重要价值，在肝癌TACE术前的诊断及鉴别诊断中发挥重要作用。

此外，研究显示，HCC患者首次TACE治疗的局部缓解情况与其对后续治疗的反应及患者的总体生存率明显相关[2,9]。因此，对首次TACE疗程局部疗效预测的准确性对HCC患者的整体治疗至关重要。Liu等[10]回顾性分析了130例首次TACE治疗前1周内接受过超声造影检查的HCC患者，通过基于超声造影影像组学的深度学习模型、基于超声造影时间-强度曲线影像组学的机器学习模型、基于B型超声影像组学的机器学习模型三类模型，与两名临床医师（1名博士生及1名10年以上工作经验的放射科医师）以相同标准对TACE治疗后疗效进行预测，将其准确性以曲线下面积（area under curve，AUC）进行比较，结果发现，与基于超声造影时间-强度曲线影像组学的机器学习模型和基于B型超声影像组学的机器学习模型相比，在训练和验证队列中，基于超声造影影像组学的深度学习模型的AUC明显更高，表明基于超声造影影像组学的深度学习模型可以通过定量分析术前的超声造影动态影像来准确预测HCC患者首次接受TACE治疗的反应，进而结合预判疗效为临床决策的选择提供更有用的建议。

3.2 超声造影在肝癌TACE术中的应用

TACE治疗的成功与否取决于对肿瘤供血动脉的准确识别与充分栓塞。载药微球经导管动脉栓塞化疗（drug eluting beads-transcatherter arterial chemoembolization，DEB-TACE）是以微球为核心技术的相对较新的TACE类型，与传统TACE相比，DEB-TACE可以提供更为持久的药物浓度，并减少不良反应。目前，DEB-TACE治疗HCC过程中，采用经动脉超声造影（intra arterial-contrast enhanced ultrasound，IA-CEUS）识别供血动脉，其安全性和有效性已在小规模研究中得到证实[11-13]。在DEBTACE期间使用IA-CEUS可以实时评估肝肿瘤及其周围肝实质的血流动力学变化，与数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）相比，IA-CEUS可以更清晰地显示细微的肿瘤微循环灌注情况，这是单纯的DSA难以做到的，且有研究表明，TACE术中超声造影检查能够检测到术前可能被忽略的病灶[11]。此外，超声造影对鉴别肿瘤非滋养动脉也具有非常重要的作用，Moschouris等[13]在IA-CEUS的引导下为12例（17个病灶）的肝癌患者行TACE治疗，IA-CEUS显示25根动脉，其中4根被认为是非滋养动脉。该研究表明IA-CEUS的临床价值较高，因为排除非供血动脉可以减低非肿瘤区域正常肝实质被栓塞的风险，从而减少对非肿瘤肝脏的损伤。

超声造影在准确鉴别肿瘤供血血管、降低非靶区栓塞风险的同时，还具有对治疗期间进行动态监测的作用。目前相关研究较为少见，Shiozawa等[14]对32例HCC患者的39例病灶在IA-CEUS引导下行DEB-TACE，根据观察的肿瘤微循环情况予以干预，在治疗后每3个月根据改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）对病灶进行评估，结果显示，治疗后6个月的完全缓解率为61.5%，高于Sun等[15]的多中心、未经超声造影引导下DEB-TACE的22.9%，表明DEB-TACE期间的合理运用IA-CEUS可改善HCC患者的治疗效果。

此外，TACE术中所使用的含碘造影剂可增加HCC患者术后急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的风险[16]。目前尚无专门的TACE术后AKI诊断标准，已发表的相关研究多采用Barrett＆Parfrey标准及急性肾损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）标准[17-18]。对于不合并高危因素的人群，含碘造影剂相关性AKI占2.6%～21.8%[16-17,19-20]，这主要是因为造影剂可影响肾脏的血流动力学、对肾小管具有毒性作用、氧自由基和活性氧簇水平失衡，以上共同导致了肾小管的坏死。Pua[21]对1例合并中度肾功能不全的HCC患者行3次TACE治疗后仍有肿瘤残存，且患者肾功能不全恶化加剧，在第4次TACE治疗中，术者采用了血管导航软件与超声造影相结合的方式对TACE的治疗进行引导，栓塞后通过锥形束CT及超声造影再次确认肿瘤已完全栓塞，术后患者肌酐水平稳定，术后6周超声造影评估肿瘤达完全缓解。由此可见，术中使用超声造影减少了治疗期间DSA的使用频率，减低了患者对碘化造影剂的需求。

3.3 超声造影在肝癌TACE术后评估中的应用

TACE被公认为非手术治疗肝癌最常用的方法之一[22]。肿瘤新生血管生成是肝癌浸润的基础，门静脉供血、供血动脉再通、肿瘤侧支循环形成等原因均可导致TACE治疗后肿瘤的残存及复发。因此，术后对于病灶活性的准确评估对患者后续治疗方案的制定及预后有重要意义。目前，TACE术后的疗效评估是依据mRECIST标准进行的，虽然仍推荐CT或MRI作为图像采集准则，但并不否认超声造影对单个病灶局部治疗疗效的评估作用[23]。Zhong等[24]回顾性分析421例仅接受TACE治疗患者的491个病灶，比较首次治疗后超声造影与锥形束CT的诊断价值，结果显示，与锥形束CT相比，超声造影的灵敏度[0.97（95% CI：0.95～0.99）vs0.72（95% CI：0.67～0.76）]和阳性预测值[0.90（95% CI：0.83～0.95）vs0.51（95% CI：0.44～0.58）]更高，是一种排除TACE术后残余肿瘤的有效方法。Ainora等[25]通过对行介入治疗的94例HCC患者术后48 h超声造影的诊断准确性进行评估，同样认为其准确性与锥形束CT具有高度一致性。Yang等[26]比较100例患者TACE术后1周的增强MRI及超声造影结果，结果显示，超声造影与增强MRI的诊断一致性较高（Kappa=0.859，P＜0.05），表明超声造影可作为肝癌TACE术后疗效评估的可靠方法。

TACE治疗后4周内，HCC组织和正常肝组织中均可观察到致密的碘油沉积，而病灶内的碘油沉积可能会掩盖残存HCC组织在锥形束CT上的增强影像，因此，TACE治疗后锥形束CT对残存肿瘤的评估通常是在治疗4周后进行，但超声造影受碘油沉积的影响小，可以更早地对TACE治疗的疗效作出评价，从而指导临床治疗。Watanabe等[27]比较89例HCC患者行TACE治疗后1～2天的超声造影与TACE治疗后4周的对比增强计算机断层扫描（contrast enhancement computed tomography，CECT）疗效评价的准确性，结果显示，两种方法的准确度均为83.1%，高于预定的非劣效性限值15.0%，表明超声造影对TACE的疗效评估作用并不差于CECT，且评估时间早于CECT。

Jiang等[28]通过对比分析73例肝癌患者超声造影灌注模式特点发现，与未曾治疗的肝癌病灶相比，TACE后残余病灶的门脉期廓清时间明显延长（P＜0.01），这可能是由于肿瘤动脉阻断后，门静脉的供血增加所致，表明与再次行TACE治疗相比，这类患者选择射频消融（radiofrequency ablation，RAF）或经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）或许效果更佳。因此，超声造影对TACE治疗后疗效评估及下一步临床决策的选择至关重要。

4 小结与展望

综上所述，超声造影具有实时监测可定性、简便精确可定量、无辐射可重复等优点，可作为TACE术前病灶评估、术中治疗监测、术后疗效评价的有效方法。目前，对于超声造影与增强CT、MRI在TACE术后疗效评估方面的对照研究较为深入，但关于TACE术中超声造影实时监测及指导治疗的报道较为罕见，术中及时发现残余肿瘤并立刻进行补充治疗，极有可能可以提高肝癌一次性TACE治疗的治愈率，可减少患者或医务人员不必要的放射性损害，目前国内、外相关报道极为罕见，亟待临床进一步探索研究。此外，关于在TACE术后进行超声造影检查的最佳时机也仍未达成共识，既往研究显示，DEB-TACE术后会出现病灶延迟坏死的情况，那么，究竟TACE术后何时行超声造影更为客观有效，需进一步对比研究[29]。早期疗效评估的最大意义在于可积极迅速依据患者病情制订个性化的治疗方案，从而最大程度上改善患者的预后。随着超声技术的不断突破、创新与发展，相信在不远的未来，超声造影一定可以在TACE治疗中发挥更多更重要的作用，造福于更多有需要的患者。