多发性骨髓瘤患者应用硼替佐米再治疗的疗效分析△

李源，钟玉萍

1首都医科大学石景山教学医院/北京市石景山医院血液科，北京 100043

2首都医科大学附属北京朝阳医院血液科（西院），北京 100043

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）属于浆细胞恶性增殖性疾病，是常见的血液系统恶性肿瘤，以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）并引起相关器官功能受损为主要特征。随着新的治疗方法的应用，MM患者的缓解率和无病生存率得到明显提高。但是，目前，MM仍然是一种不可治愈的疾病，严重影响患者的生存质量[1-3]。硼替佐米作为一种蛋白酶体抑制剂，是针对MM的全新靶向药物，在初治及复发难治性MM患者的治疗中均具有良好的效果。对于硼替佐米应用于MM再治疗的经验国内少有报道，本研究回顾性分析了106例应用硼替佐米进行再治疗的MM患者的临床资料，以期为临床医师提供治疗方案的参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008年3月至2016年3月首都医科大学附属北京朝阳医院、北京市石景山医院收治的106例既往接受过硼替佐米治疗的MM患者，再次接受硼替佐米治疗时距离初次治疗结束6个月以上，初次治疗的疗效均达到部分缓解（partial response，PR）或PR以上。106例MM患者中，男58例，女48例；年龄为37～72岁，中位年龄为57.24岁。诊断标准、分期标准均参照相关文献[1]。重链：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G型48例，IgA型27例，IgD型3例；轻链：游离κ型9例，游离λ型16例；未分泌型3例。β2微球蛋白水平≥5.5 mg/L者57例，β2微球蛋白＜5.5 mg/L者49例。既往接受硼替佐米疗程：＜4个周期61例，≥4个周期45例；国际分期系统（International Staging System，ISS）分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期25例，Ⅲ期65例。

1.2 治疗方法

106例MM患者中，6例患者接受硼替佐米联合来那度胺和地塞米松（bortezomib+lenalidomide+dexamethasone，BRD）方案治疗；10例患者接受硼替佐米联合地塞米松（BD）方案治疗；31例患者接受硼替佐米联合异环磷酰胺（ifosfamide，IFO）、甲基强的松龙（地塞米松）、沙立度胺（thalidomide，T）（BCTD）方案治疗；47例患者接受硼替佐米联合异环磷酰胺、地塞米松（BCD）方案治疗；5例患者接受硼替佐米联合顺铂（cisplatin，DDP）、足叶乙甙（Etoposide，E）、异环磷酰胺、地塞米松（B-DECP）方案治疗；7例患者接受硼替佐米联合脂质体阿霉素、地塞米松（BDD）方案治疗。106例MM患者均至少接受2个疗程含硼替佐米的方案的治疗。

1.3 观察指标及评价标准

参照国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）评价标准[1]评价疗效：完全缓解（complete response，CR），血清和尿的免疫固定电泳检测结果显示M蛋白阴性；非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR），通过蛋白电泳的检测方法检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳检测结果仍显示M蛋白阳性；PR，血清M蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白减少≥90%或降至＜200 mg/24 h；微小缓解（minimal response，MR），血清M蛋白减少25%～49%，24 h尿轻链减少50%～89%；无变化（no change，NC），未达到MR或PD；疾病进展（progressive disease，PD），血清 M蛋白增加≥25%或绝对值增加≥0.5 g/dl，尿蛋白增加≥25%或绝对值增加≥200 mg/24 h，骨髓浆细胞数量增加＞25%同时增加的绝对值必须≥10%。按照美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）第3版[4]评价不良反应。用药前后行骨髓细胞学检查及血常规、肝肾功能、电解质、免疫球蛋白水平的检测。对全部患者进行随访，中位随访时间为32（1～122）个月。比较患者初治后和再治疗后的无疾病进展生存时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存情况的比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 硼替佐米初治疗效

106例MM患者初次接受含硼替佐米的方案治疗至少为3个疗程，所有患者均达到PR及以上疗效。CR者 40例（37.7%），VGPR者 16例（15.1%），PR者50例（47.2%）。中位无疾病进展生存时间为9.3个月（95% CI：6.3～35.4个月）。

2.2 硼替佐米再治疗疗效

106例MM患者均为复发难治性患者，均接受了含硼替佐米方案的再治疗，共治疗2～9个周期，中位疗程为4个周期。CR患者3例（2.83%），VGPR患者16例（15%），PR患者50例（47.2%），MR患者20例（18.9%），PD患者14例（13.2%），死亡患者3例（2.83%），总有效率为65.09%，中位无疾病进展生存时间为7.8个月。初次治疗和再治疗患者的无疾病进展生存时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 不良反应发生情况

初次治疗时，106例MM患者发生的硼替佐米相关不良反应包括周围神经病变、乏力和血小板减少。再治疗时，106例MM患者发生的硼替佐米相关不良反应包括疲乏（52例）、血小板减少37例（3级5例）、腹泻11例（3级2例）、便秘22例（3级4例）、周围神经病变39例（3级4例）、带状疱疹4例、肺炎13例（3级3例）。106例再治疗的MM患者中，4例患者因发生3级周围神经病变而终止治疗；3例患者于再次接受含硼替佐米方案治疗时死亡，其中，2例患者死于疾病进展，1例患者死于肺部感染。

3 讨论

MM是一种较为常见的血液系统恶性肿瘤，是单克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，目前仍属于不可治愈的疾病。造血干细胞移植虽然给患者带来了治愈的希望，完全缓解率为25%～75%，无病生存期明显延长，但由于受年龄、供体等诸多条件的限制而难以普遍开展。因此，目前，MM的治疗手段仍以化疗为主，美法仑、多柔比星、环磷酰胺等传统化疗药物联合地塞米松、强的松等糖皮质激素形成传统的MM化疗方案，在降低肿瘤负荷、缓解症状、稳定病情等方面发挥一定的作用，但疗效不佳。近年来，新的靶向药物的出现以及新的药物组合为MM患者带来了新的希望。研究表明，硼替佐米与传统化疗药物美法仑、多柔比星等的联合应用具有疗效叠加和协同效应。

硼替佐米是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物，靶向作用于细胞内蛋白酶体系统。蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体途径参与多种蛋白质的降解，在血管新生、细胞黏附、细胞增殖等细胞生物过程中发挥重要的作用。硼替佐米通过多种途径达到杀伤肿瘤细胞的作用，如选择性抑制蛋白酶体，抑制某些特异性蛋白的水解，诱导肿瘤细胞死亡；抑制肿瘤细胞的生长和存活，诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤黏附和迁移；抑制血管生成基因的表达。

目前，在中国，仅有蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂两类新药，硼替佐米在中国已上市10余年，之前有相当一部分应用过硼替佐米的患者已复发或出现PD，而关于复发患者是否可继续应用含硼替佐米的方案进行治疗的问题尚存在诸多争议，且可供参考的临床数据较少。本研究发现，再次应用硼替佐米治疗后，MM患者的总有效率为65.09%，高于部分文献报道的结果[5-10]。分析原因可能与再次应用硼替佐米时调整组合药物以及硼替佐米的足量、足疗程的应用有关。一般于应用硼替佐米治疗的第4个或第5个周期时，不良反应最重，再次应用时一般不会增加新的不良反应，仅有2例患者由于严重周围神经病变而停药。将硼替佐米调整为每周1次或皮下注射可以减少周围神经病变的发生[11-12]。由于本研究为两中心回顾性研究，有一定的局限性，且由于每个方案的病例数较少，未能分析具体方案的差异，但可以为中国MM患者实际治疗方案的选择提供参考。

综上所述，硼替佐米的再治疗在MM患者中的疗效得到肯定，患者对不良反应可以耐受，且并未发现耐药现象。