冠脉介入术中依诺肝素和普通肝素抗凝的应用比较

黄兆辉

(南方医科大学附属南方医院老年病科，广东 广州 510515)

经皮冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary intervension，PCI)作为一种解除冠状动脉狭窄的微创技术，以其卓越的有效性和安全性在世界范围内不断被推广和发展，已成为治疗冠心病尤其是急性冠脉综合症(acute coronary syndrome,ACS)的一种重要手段。已有充分证据证明，依诺肝素在急性冠状动脉综合征的初始或保守治疗优于普通肝素[1-3]。新近多个高质量循证医学研究证实，无论在择期PCI、高危ACS早期介入PCI，还是STEMI患者急诊PCI，依诺肝素均获较高级别循证[4-6]推荐，可做为PCI术中抗凝的首选，从而实现急诊室-CCU-导管室的无缝连接，避免低分子肝素与普通肝素的交叉使用。但目前国内存在依诺肝素剂量不明确、操作不规范的问题，国内大多数心血管介入中心手术时仍然把普通肝素作为首选抗凝药物。本研究选取2018-2019年在南方医科大学附属南方医院行PCI的患者作为研究对象，通过比较在PCI术中应用依诺肝素和普通肝素抗凝的临床效果，旨在探讨国人PCI术中应用0.75 mg/kg剂量依诺肝素的安全性与有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018—2019年在我院行经PCI的患者作为研究对象。

纳入标准：(1)年龄18～75岁；(2)均采用PCI治疗；(3)签署知情同意书。

排除标准：(1)严重肝肾功能不全；(2)PCI术前2周内服用过华法林、达比加群、利伐沙班等口服抗凝药；(3)PCI术前48 h内进行溶栓治疗；(4)术前有活动性出血；(5)6周内曾行外科手术或有严重器官损伤；(6)近1个月内有深部穿刺及大手术病史；(7)血小板严重减少：外周血血小板计数<105×109；(8)有肝素导致的血小板减少症病史；(9)患有恶性肿瘤或其他生存时间小于2年的疾病；(10)孕妇哺乳期或有生育计划的女性。

1.2 处理方法

术前3 d按常规剂量双联抗血小板治疗(阿司匹林100 mg/d、氢氯吡格雷75 mg/d)或术前按负荷剂量双抗治疗(阿司匹林300 mg、氢氯吡格雷300 mg)。术后均按常规剂量双抗治疗至少1个月。手术路径由术者选择经桡或股动脉进行，在成功送入鞘管后，随机分组，经鞘管一次性推注依诺肝素0.75 mg/kg或普通肝素100 U/kg，然后行常规选择性冠状动脉造影及药物洗脱支架置入术。普通肝素组每超过1 h按50 U/kg补充剂量，依诺肝素组超过2 h按0.3 mg/kg补充剂量。术后根据患者情况决定是否需要抗凝，如果需要，按40 mg/12 h皮下注射依诺肝素。

1.3 血浆抗Xa因子活性的测定

对手术时间小于2 h或无须补充依诺肝素的患者进行血浆抗Xa因子活性测定：在经鞘管内团住依诺肝素后5、30、60、90、120、150、180 min分别用0.129 mol/L柠檬酸钠抗凝的真空试管采集患者静脉血1.8 ml， 于室温内(18～25 ℃)已2 000转/分的速度离心15 min，分离出上层血浆，3 h内用全自动血凝分析仪(Sysmex CA1500， Sysmex Corporation,JAPAN)以发色底物法对标本进行抗Xa因子活性测定，检测时应用BIOPHEN HEPARIN试剂盒(155， rue d’Eragny,95000 NEUVILLE-SUR-OISE FRANCE)，定标液和质控液分别为BIOPHEN HEPARIN CALIBRATOR和BIOPHEN LMWH CONTROL PLASMA。抗凝的有效性定义为95%以上的患者血浆抗Xa活性峰值>0.5 IU/mL。

1.4 一般资料收集

(1)记录患者一般情况、病史及危险因、相关检验及检查。(2)记录术中血栓形成情况，包括鞘管内血栓、导管内血栓、导丝附着血栓。血栓形成的定义：a)拔鞘后冲洗鞘管时可见鲜红色血栓；b)更换导丝或冲洗导管时，可见鲜红色血栓；c)复查造影时，较术前造影可见有明确边界的局限性低密度充盈缺损。

1.5 临床结局对比

48 h内患者出血事件以及缺血事件。30 d随访主要心血管不良事件及出血事件。出血事件包括：穿刺部位的渗血、出血、血肿形成、其他部位的出血、瘀斑、假性动脉瘤。缺血事件包括：有心电图变化的胸闷、胸痛、再发心梗、心源性休克、心律失常(室速、室颤)、心脏停搏、死亡。主要心血管不良事件包括：心源性死亡、发生非致命的心肌梗死、发生非致命的脑血管事件。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料分析

该研究共入选203位患者，其中依诺肝素组101例、普通肝素组102例。两组临床基线资料、既往史及危险因素比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1，2。

表1 两组临床基线资料对比

表2 两组患者既往史及危险因素的对比(例，%)

2.2 治疗情况

两组均有1例90 min内发生血栓形成。依诺肝素组出现在术者完成血管内超声后，复查造影时左主干开口出现明显的局限性低密度充盈缺损，后经补充依诺肝素后完成手术。普通肝素组出现在术者植入支架后复查造影显示左主干末端可见明确边界的局限性低密度充盈缺损，按50 U/kg补充普通肝素完成手术。两组临床诊治资料对比见表3。

表3 两组临床诊治资料对比(例，%)

2.3 抗Xa因子活性按0.75 mg/kg剂量推注依诺肝素后，对手术时间≤2小时或无须补充依诺肝素的患者进行间断静脉抽血监测抗Xa因子活性，共有94例纳入监测，结果显示，2 h内95%以上患者抗Xa因子活性>0.5 IU/ml，15 0min后逐渐有部分患者抗Xa因子活性小于<0.5 IU/ml，相关统计数据见表4，图1。

表4 抗Xa因子活性统计数据

2.4 术后情况

两组除在PCI术后48 h出血事件有统计学差异外(P<0.05)，其余临床结局均无统计学差异(P>0.05)。其中普通肝素组有1例因术后脑出血而死亡，1例因PCI术后边支闭塞再次行血运重建。术后1个月随访中，普通肝素组有1例因转胸外科搭桥术后于院内死亡，3例有黑便形成；依诺肝素组有2例因上消化道出血再次住院。两组终点事件对比见表4～6。

2.3 抗Xa因子活性

按0.75 mg/kg剂量推注依诺肝素后，对手术时间≤2小时或无须补充依诺肝素的患者进行间断静脉抽血监测抗Xa因子活性，共有94例纳入监测，结果显示，2 h内95%以上患者抗Xa因子活性>0.5 IU/mL，15 0min后逐渐有部分患者抗Xa因子活性小于<0.5 IU/mL，相关统计数据见表4，图1。

2.01.61.20.80.401201501803060900

2.4 术后情况

两组除在PCI术后48 h出血事件有统计学差异外(P<0.05)，其余临床结局均无统计学差异(P>0.05)。其中普通肝素组有1例因术后脑出血而死亡，1例因PCI术后边支闭塞再次行血运重建。术后1个月随访中，普通肝素组有1例因转胸外科搭桥术后于院内死亡，3例有黑便形成；依诺肝素组有2例因上消化道出血再次住院。两组终点事件对比见表4～6。

表5 PCI术后48 h出血事件(例，%)

表6 PCI术后48 h缺血事件(例，%)

表7 PCI术后30 d临床结局对比(例，%)

3 讨论

普通肝素一直是PCI术中首选的抗凝药物，临床上一般按100 U/kg的剂量于术前经鞘管推注，但其在血浆中与多种血浆蛋白结合而降低抗凝活性，生物利用度低，且与其结合的血浆蛋白浓度有很大的差异性，所以其抗凝活性不能预测，用药过程要严格检测活化凝血时间(activated clotting time，ACT)。国内一般医院的导管室并没有配备监测ACT仪器，所以术者多根据经验来判断普通肝素的抗凝效果。国际上由于伦理方面的原因，至今没有空白对照的RCT临床研究来检验普通肝素在PCI术中的疗效和安全性，因此在欧美PCI术中抗凝指南中推荐的证据级别大多是C类证据。与之相比，低分子肝素尤其依诺肝素由于具备以下优势[7-9]而逐渐在西欧的导管室推广使用：(1)抗凝效果稳定；(2)量效关系明确，并且根据体重标化使用时抗凝效果易于预测；(3)无需检测ACT；(4)激活血小板、诱发血小板减少的副作用大为减弱。但我国目前缺乏相关大规模RCT多中心临床研究，尚未有符合国人的剂量数据，绝大部分导管室仍首选普通肝素进行PCI术中抗凝治疗。

法国Montalescot等[10]在2006年对普通肝素组与依诺肝素组(0.75 mg/kg)进行了对比研究(STEEPLE研究)，患者均采用股动脉路径，经静脉注射抗凝药，结果显示术后48 h内依诺肝素组比普通肝素组降低57%大出血事件(P=0.007)，轻微出血或大出血降低24%(P=0.051)。与之相比，本研究依诺肝素组(0.75 mg/kg)能够比普通肝素组减少术后48 h内出血事件(P=0.044)，且大部分患者采用桡动脉路径，出血事件多为轻微出血，未出现大出血事件。国内的依诺肝素与普通肝素对比研究多以0.5 mg/kg剂量经静脉或皮下注射[11-12]，为了更方便术者，本研究选择了经动脉注射抗凝药，同时间断抽取患者静脉血监测血浆中的抗Xa因子活性。血浆抗Xa因子水平在0.5～1.8 IU/mL是依诺肝素目前比较公认的理想PCI术中抗凝强度[13-14]。本研究纳入监测的患者当中，95%以上患者血浆抗Xa因子活性可在2 h内维持有效抗凝强度，2.5 h后抗Xa因子活性达标率下降至91.1%，3 h后仅有73.3%达标。因此我们认为，对于慢性闭塞病变等复杂病变手术的患者，应当在手术开始2 h后开始补充依诺肝素，以维持抗Xa因子活性大于0.5 IU/mL，确保有效抗凝。

本研究中，两组术中均有血栓形成的情况出现，但统计学上无明显差异。血栓形成的原因可能有以下几种情况：(1)术者在导管内更换器械时，导管内未充满造影剂，导致动脉血滞留于管腔中形成血栓；(2)术前未使用肝素盐水充分冲洗导管及浸泡器械；(3)球囊扩张挤压斑块，致使斑块破裂引起血栓形成。术后48 h内依诺肝素组的出血事件比普通肝素组的要少，且不增加30 d后随访的主要心脏不良事件和出血事件，依诺肝素组1个月后随访有2例消化道出血事件，但多与双联抗血小板相关。普通肝素组48 h内出现2例严重的手术并发症，其中的脑出血有可能与患者的基础病相关(如高血压、糖尿病、脑梗塞等)，另外一例是因主支置入支架后，由于斑块移位挤压边支开口导致边支闭塞，后经再次行PCI后开通边支，患者30 d随访预后良好。因此我们认为，0.75 mg/kg剂量的依诺肝素在PCI术中的应用是安全的。

随着更多的循证证据出现，国外指南对PCI术中应用依诺肝素的推荐级别逐步提高，比如2014ESC血运重建指南将STEMI急诊PCI使用依诺肝素推荐级别由Ⅱb升至Ⅱa(证据水平，B级)[15]，2014 AHA/ACC NSTE-ACS PCI术中依诺肝素为ⅠB推荐[16]。但在中国，大部分导管室仍然首选普通肝素进行抗凝，并且没有监测ACT；即使使用依诺肝素，其使用剂量亦不规范，多与普通肝素交叉使用，上述两种情况容易造成抗凝过度或者不足。0.75 mg/kg剂量依诺肝素对于国人体质同样适用，能够减少围手术期出血风险的同时起到有效抗凝作用。

综上所述，术中按0.75 mg/kg剂量应用依诺肝素，可在不增加缺血事件发生几率的情况下起到有效抗凝，且降低围手术期的出血事件。鉴于依诺肝素的证据优势，其有望替代普通肝素成为术中首选抗凝药物。本研究尚存在一些不足之处：(1)本研究尚未对补充依诺肝素的患者进行抗Xa因子活性的监测，后续的研究将针对这部分患者进行合适剂量补充的探讨；(2)本研究样本量不大，部分数据存在偏态分布、选择性偏倚及主观性感受；(3)不能排除术中出现的血栓形成事件受术者操作的规范性所影响；(4)随访时间仅设置1个月后随访，未能作出6、12个月及更长的随访数据。