宫颈癌筛查策略的研究进展

卿 清，刘 洋，周红林

（1） 昆明医科大学第二附属医院妇科；2） 生殖医学科，云南昆明 650101）

宫颈癌作为女性常见癌症之一，发病呈年轻化、上升态势，是一个全球性的健康问题。高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，hrHPV） 持续性感染与宫颈癌的发生存在密切关系[1]。作为全球唯一致病因素确切的癌症，通过早期筛查和有效治疗，该病是可预防、可治愈的。在全球范围内，宫颈癌的控制和预防工作存在巨大差异，早期由于细胞学检查技术的广泛开展，该病的防治工作已取得显著成效，但欠发达国家因筛查覆盖率低，全球占80%左右的死亡病例发生在这些国家。报告指出，若不尽早制定对策应对，预计到2030年患宫颈癌的女性人数将至少增加25%，且多数发生在经济欠发达国家[2]。近年来，宫颈癌的模式发生着变化，从基于细胞学的检查模式逐渐转向以HPV 筛查为主。如何针对特定地区和人群因地制宜选择最佳筛查策略是目前亟待解决的难题。本文通过对国内外文献的复习并结合我国国情，探讨适合我国不同卫生资源区域的宫颈癌筛查方案。

1 常用宫颈癌筛查方案

1.1 巴氏涂片法

20 世纪20年代欧美专家在宫颈脱落细胞中发现癌变细胞。20 世纪50年代PaPanicolaou 发明了巴氏涂片法（pap test，Pap），并广泛在全球范围内应用。作为最早的宫颈癌细胞学筛查技术，过去半个世纪里，欧洲、北美、澳大利亚和日本等地区基于Pap 法，使这些地区的宫颈癌发病率大幅下降[3]。Pap 法虽操作简便、价格便宜，但易受取材和制片等因素影响，从而出现假阴性结果。近年一些荟萃分析报告了Pap 法对高级别鳞状上皮内病变 （high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL） 敏感性相当低（约26%～65%），假阴性率达60%～70%，因此传统的细胞学检查需要新的技术来替代，现仅少数经济欠发达国家在使用[4-5]。

1.2 液基细胞学检查

随后，人类对细胞学的制片过程做了改良，液基细胞学（liquid-based cytology，LBC） 检查已被广泛接受，取代了Pap 法作为常规检查方法的地位，包括两种类型：液基薄层细胞学检测系统（thinprep cytologic test，TCT） 和液基细胞学检测系统（liquid-based cytology test，LCT）。LBC 标本制作过程：予专用刷子放于宫颈管内刷取数圈后取出，将刷子放于特殊保存液中，经Thinprep 系统化处理将保存液中细胞洗脱下来，通过细胞制片仪均匀地将细胞涂在玻片上。该方法将所取材的全部细胞保存了下来，并且其特殊的制片过程可避免因取材而导致的假阴性结果，极大提高了标本的质量，从而使假阴性率降低至10%左右[6]。TCT 保存液获FDA 认证，对各级别宫颈病变的检出率有明显提高，并且是唯一能提高腺细胞病变检出率、唯一进行HPV 检测的液基细胞学保存液。另外，LBC 检查采用国际通用的TBS 分类法（the bethesda system，TBS），使结果判读更加趋于标准化，提高了对HSIL 及浸润癌的诊断[7]。赵淑云等[8]报道的TCT 检测的敏感度是91.43%，特异度是61.54%，其敏感度和特异度均高于传统的细胞学检查。有报道称，TCT 和病理组织结果符合率较高，此项筛查方法简单易行，已成为宫颈癌主要筛查方法之一。

1.3 HPV 检测

HPV 作为99%宫颈癌的病原体，可感染女性和男性的生殖区域。据统计，全世界范围内女性感染HPV 的机率为1.4%～25.7%，但大部分感染呈一过性，90%可在1-2年内经自身免疫清除，仅1%导致宫颈癌[9]。HPV 型别分为低危型和高危型，低危型主要与生殖器疣有关，型别包括6、11、42、43、44、54、61、70、72 和81，而6 型和11型占生殖器疣的90%至100%；据估计，大约20%到50%的低危型感染患者可能同时伴有高危型感染[10]。hrHPV 持续感染与宫颈癌相关，高危型别包括以下类型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，73 和82。现已明确14 种hrHPV 与宫颈癌存在必然关联，以HPV16 与18 型最常见[11]，研究显示，至少70%的宫颈癌与HPV16/18 型有关。鳞癌以HPV16 型感染为主，占比54%；腺癌主要以HPV18 型感染为主，占比42%[12]。目前通过FDA 认可的HPV 检测手段有4类，包括：第二代杂交捕获技术（HC2）、Invada酶切信号放大技术（Cervista）、荧光PCR 技术（cobas4800） 及RNA 逆转录扩增法（APTIMA），但至今经FDA 认可能单独用于宫颈癌一线筛查的检测手段只有cobas HPV，其可同时识别14 种hrHPV，并能将HPV16/18 型别分型检测，且可重复性好[13]。

2018年美国预防服务工作组（USPSTF） 更新了宫颈癌筛查指南，将每5 a 1 次行hrHPV 单独检测（30～65 岁女性） 升级为A 级推荐[14]。hrHPV检测从最开始作为鳞状上皮细胞异常包括不明确的非典型鳞状细胞（atypicalsquamous cells of undetermined significancer，ASCUS） 患者分流的辅助手段，到与细胞学检查的联合筛查，再到以hrHPV 检测作为初筛。事实上，宫颈癌筛查的目的并非单纯计算HPV 感染率，而是需检出更多HSIL 病变，将高危人群聚焦，预测宫颈癌发生的风险以及后期随访中识别高风险人群。HPV 检测是目前国内外常用的宫颈癌筛查方法，其敏感度高，假阴性率低，对HSIL 及其以上病变的检出高于其他筛查方法，可作为农村地区宫颈癌筛查的初筛方案[15]。郑子雯等[16]研究发现，以HPV16/18 型分型检测作为初筛与联合筛查方式在检出HSIL+方面有着相近的特异性（96.8%） 和阴性性预测值（23.9%）。Gage 等[17]对比了hrHPV 初筛、细胞学初筛及联合筛查发生HSIL 及其以上病变的概率，结果表明，以hrHPV 初筛拥有最高的HSIL 及其以上病变的检出率；此外与联合筛查相比，该方法能降低筛查费用，节省医疗成本。HPV DNA 检测筛查成本和时间成本较低，且敏感度、特异度较高，是现阶段我国农村地区宫颈癌初筛后较合适的分流方式。

1.4 细胞学检查联合HPV 检测

2012年美国阴道镜及宫颈病理学会（american society of colposcopy & cervical pathology，ASCCP）指南第一次将hrHPV 检测与细胞学联合筛查作为首选推荐策略。联合筛查较单独HPV 检测、单独细胞学检查应用时具有更高的敏感度、阳性预测值，且能够检出更多的HSIL 及其以上病变。单独HPV 检测比单独细胞学检查更敏感，HPV 检测出HSIL 及其以上病变的敏感度可高达90%以上，而细胞学检查仅50%～70%[18]。Perkin R B 等[19]在一篇文章中提到，与单独细胞学检查相比，单独HPV 检测具有更高的阴性预测值、更长的保护时限和筛查间隔时限及更低的筛查成本。此外，在腺癌检出率方面，HPV 检测较细胞学检查更敏感[20]。因此在原有的细胞学检查基础上加入hrHPV 检测能提高对HSIL 及其以上病变的敏感性，减少筛查次数[21]。同时，2018年USPSTF 继续建议30～65岁的妇女可每五年进行一次联合筛查。此外此次指南将单独hrHPV 检测放到了和联合筛查同等地位，到底哪一种才是最合适的筛查方案，目前尚无统一定论。Perkin R B 等[19]文章中提到，R Marshall Austin 团队认为联合筛查作为常规筛查能对宫颈癌提供最大程度的保护，其认为经过长期有效的数据证明，细胞学检查已在检测宫颈癌方面扮演着重要的角色，除了能检测常见癌症外，其还可能检测出HPV 阴性的癌症；并且hrHPV 检测能提高对HSIL及其以上病变检出率，联合筛查可以增加检测的敏感性。而单独HPV 检测作为一线筛查手段在检测HSIL 及其以上病变方面数据较局限，尚需更多的数据来支持，此外HPV 结果存在假阴性。Massad团队则认为联合筛查的医疗成本较高，尽管其敏感性较高，但并不足说明其合理性。此外，他们还提到随着进入筛查人群中年轻女性极早的接种HPV疫苗及老年女性反复接受HPV 检测，癌变发生率也将大大下降，联合筛查的优势将进一步降低。

1.5 肉眼观察法（VIA/VILI）

肉眼观察法是通过目视宫颈上皮对碘染色和醋酸染色的反应来判断宫颈病变。醋酸白肉眼观察（visual inspection with aceticacid，VIA） 是使用5%冰醋酸棉球涂抹宫颈，1 min 后用普通照明装置直接观察宫颈的反应情况。碘染色肉眼观察（visual ins pection with Lugol’s iodine，VILI） 是采用5%Lugol’s 碘液涂抹宫颈后观察宫颈着色情况。陈亚梅等[22]报道称，VIA/VILI 检测法能检出超过50%HSIL 及其以上病变及全部的宫颈癌病例，且予VIA/VILI 检测法随访1 a，HSIL 及其以上病变的检出率显著提高。VIA/VILI 检测法的结果与医务人员的技能水平、临床经验密切相关，极大受医务人员的主观判断，各项研究关于其敏感性和特异性从50%～70%差别较大，所以应该对当地医务人员进行相关培训，以提高VIA/VILI 检测法的敏感度和特异度[23]。VIA/VILI 检测法筛查成本低，设备简单，易培训、掌握，较少依赖操作设备，适合大规模人群筛查，并且在资源匮乏地区该项技术的社会经济评价最高，能增加宫颈癌筛查的参与人数，因此该方法特别适合用于经济欠发达，医疗资源缺乏地区的宫颈癌初筛。

1.6 阴道镜检查

阴道镜是一种放大倍数在10～40 倍之间的低倍显微镜，通过放大后直接观察经醋酸染色和碘着色后的宫颈表面和上皮的细微病变。根据镜下的组织着色的情况初步判断病变程度，并可在阴道镜指引下定位取材。阴道镜作为宫颈癌筛查的“第二阶梯”，在筛查过程中起承接效用。那么阴道镜到底是适合作为诊断性工具还是筛查工具呢，韦花雪[24]报道称，与作为筛查工具相比，当阴道镜检查作为诊断性工具时，对LSIL、HSIL 检出的敏感度更高，提示阴道镜检查不适合作为筛查工具使用。此外其认为阴道镜下定位活检较常规宫颈四点活检结果的准确率高，能显著提高活检的阳性率。董慧珍等[25]研究发现，在宫颈炎、宫颈鳞状上皮内病变及宫颈癌病例中，阴道镜检查与病理组织活检的符合率分别为89.58%、91.78%及83.33%。因此阴道镜检查在宫颈鳞状上皮内病变和早期宫颈癌的诊断中起着重要作用。

1.7 宫颈活组织检查

作为宫颈癌筛查的“第三阶梯”，宫颈活组织检查作为宫颈癌筛查的终点，是诊断宫颈癌的可靠手段，包括以下3 种：（1） 宫颈活检:在阴道镜下经醋酸染色和碘着色，在任何肉眼可见病灶区域均行单点或多点取材。若外观无异常，可在宫颈转化区四点活检[26]；（2） 宫颈管搔刮术:当TBS报告为非典型腺上皮细胞时，或者当阴道镜检查和TBS 报告不一致，尤其是TBS 报告为HSIL，而阴道镜检查阴性或不满意时均需行宫颈管搔刮术，但妊娠期女性应避免[27]；（3） 宫颈锥切术:作为筛查的终点，最常见的有传统的冷刀和宫颈环形电切术，同时具备诊断和治疗的作用[28]。

2 不同卫生资源地区的筛查方式

有统计显示，发展中国家宫颈癌发病率是发达国家5 倍以上，因此发展中国的宫颈癌筛查成为了全世界宫颈癌筛查工作的重点[29]。在经济发达、医疗资源充足的国家，选择细胞学检查联合HPV检测可明显降低该病的发病率和死亡率，可作为经济发达地区和高收人群宫颈癌筛查的首选[30]。在医疗卫生资源缺乏的经济欠发达地区，可根据当地医疗卫生资源和经济发展情况选择适宜的筛查方式。由于细胞学检测特异度低，且受检测设备、医师水平等条件限制，所以不适合用于资源匮乏地区大规模宫颈癌筛查。VIA/VILI 检测和HPV 检测均可应用于经济欠发达地区作为宫颈癌的筛查方式，具体采用哪种筛查方式主要根据当地经济发展情况是否能够负担HPV 检测的费用，HPV16/18 型分型检测具有较高的敏感度和阴性预测值，成本效益高，是我国女性宫颈癌筛查的可行方案[31]。VIA/VILI 检测结果受医务人员主观判断，其特异性和敏感性较有限，但因其成本低，社会经济评价最高，在医疗资源匮乏的农村地区经济评价最高，适合农村大规模人群筛查。

3 展望

我国疆域辽阔，医疗、经济资源分配不均，各个地理位置之间差别甚大。由于妇女对宫颈癌的认识不足以及筛查意识浅薄，致使我国宫颈癌筛查覆盖率仍低，其中以农村地区的覆盖率最低，严峻的形式迫使我国需建立符合国情的筛查策略。不同地区和人群的具体情况不一，具体采用何种筛查策略尚无统一定论。

对于医疗资源充足的城市经济发达地区，可采用联合筛查方式以增加宫颈癌的检出率，并对结果异常者进行相应转诊或分流方式；对于医疗资源充足的城乡经济欠发达地区，可采用单独TCT 检测或单独HPV 检测，同样筛查结果异常进行下一步转诊或分流；而对于医疗资源匮乏、经济落后的农村地区，可采用VIA/VILI 检测、Pap 检测法等，以增加农村妇女的参与率，提高对宫颈癌的检查率。在宫颈癌的防治上，既要遵守国际规范，也要充分考虑我国实际情况，制定分层管理原则。应基于我国国情，根据不同地域的经济发展水平、个体经济水平及文化程度等因地制宜选择多元化筛查策略，不断完善筛查方案，以期为我国宫颈癌的防治作出贡献。