成纤维细胞生长因子21与心肌缺血的研究进展

刘昊 李文铮 柳景华

心肌缺血多发于中老年人群，是心肌血液供需失衡、供氧不足而导致心脏无法正常工作的病理现象，严重者可发展为心肌纤维化、心肌梗死。心肌缺血的病因包括炎症、栓塞、冠状动脉粥样硬化等，一切可以预防其病因的措施均可有效降低心肌缺血的发生率。成纤维细胞生长因子21(FGF21)是于2000年新发现的成纤维细胞生长因子家族中的一员[1]，是一种主要由肝脏、脂肪组织、骨骼肌细胞分泌的内分泌因子[2]，近年来，有研究证实心脏也是其分泌来源之一[3]。因早期深入研究发现了FGF21具有调节糖脂代谢的功能[4-5]，关于FGF21在治疗糖尿病中的应用性研究逐渐增多。而后柳景华等[3]的实验研究结果显示，FGF21基因在心肌细胞和内皮细胞上也有表达，即心脏也可分泌FGF21。多项FGF21与心脏各个生理病理过程的相关性研究结果均提示FGF21在心血管疾病的发生发展尤其是心肌缺血方面发挥重要作用，且有望以FGF21为突破口寻找一些防治心血管疾病的新方法。

一、FGF21概述

与FGFs其他成员不同，FGF2不依赖于肝素发挥作用，也不能直接与FGF受体(FGFR)结合[6]，而是需要在跨膜蛋白β-Klotho提供辅酶的基础上才能与FGFR稳定结合[7]。现如今虽然已证实FGF21发挥作用与βKlotho有密切关系，但其具体作用机制尚不明确。FGF21在正常状态下几乎不改变机体的各项代谢参数，研究表明应用FGF21进行治疗时不会产生明显的不良反应[8]，且FGF21不具有促进有丝分裂的功能，无致癌风险[7]。由此推测，FGF21可以被研发成为安全性更高的新一代临床治疗药物。

二、FGF21对心血管内皮细胞的保护作用

心血管内皮细胞在维持血管张力、调节血压、参与凝血与抗凝、分泌活性物质等方面发挥重要作用，其结构改变或功能障碍是诸多原发性心血管疾病的病理基础，也是诱发心肌缺血的危险因素之一。有研究人员采用大鼠的心脏微血管内皮细胞建立损伤模型后，外源性给予大鼠不同浓度的FGF21，发现FGF21可加强心脏微血管内皮的活性，促进内皮细胞增殖，且对血管内皮细胞的迁移有趋化作用，以上作用在FGF21浓度为1 μmol/L时最强[9]。氧化应激反应是内皮损伤的一个重要原因。最近有研究者在FGF21基因中发现了一个重要反应原件，可激活参与氧化应激调节的转录因子4(ATF4)，这使得FGF21成为细胞氧化应激反应的关键调节因子[6]。此外，有研究表明FGF21在经氧化修饰的低密度脂蛋白(ox-LDL)损伤心脏微血管内皮后分泌量增加，且应用过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂苯扎贝特后，FGF21高表达的同时还可抑制内皮细胞凋亡[10]。以上研究均证实FGF21可保护心血管内皮细胞，并可推测FGF21的合成与释放能够通过调节氧化应激，减少内皮细胞的损伤，进而防止心肌缺血的发生。

三、FGF21与冠状动脉粥样硬化的关系

FGF21可以保护胰岛β细胞，抑制胰岛β细胞凋亡，调节糖代谢[11]。应用于糖尿病治疗时，FGF21具有与胰岛素类似的作用，能够在不导致低血糖的情况下改善胰岛素抵抗。另外，FGF21还可促进脂肪氧化，抑制脂肪在肝脏重新合成，调节脂代谢[4]。FGF21还分别具有降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的特性[12]。因此，FGF21可通过改善冠心病的相关危险因素，减缓冠心病的发生与发展，进而在减少心肌缺血的发生中发挥一定作用。付坤等[13]利用载脂蛋白E基因敲除小鼠做分组试验发现，FGF21组总胆固醇(TC)、TG及LDL-C较模型组明显降低，HDL-C较对照组和模型组明显升高，从而明显缩小小鼠主动脉粥样硬化斑块面积和脂质核体积。该研究证实FGF21可以通过调节脂质代谢延缓动脉粥样斑块的进展，从而改善动脉粥样硬化，今后可能成为临床上防治动脉粥样硬化的重要手段。Pan等[14]的研究结果显示，FGF21缺乏显著加重血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的高血压和血管功能缺陷，补充FGF21可以逆转这种负作用，并表明FGF21通过作用于肾脏和脂肪细胞促进血管紧张素转换酶2将AngⅡ转化为Ang1～7，从而抑制AngⅡ引发的血管收缩、逆转血管损伤。李德山等[15]根据FGF21抑制炎症与氧化应激的作用推测FGF21也可抑制血小板聚集与活化，其研究结果显示，FGF21显著降低血小板聚集率、P选择素和血栓素B2(TXB2)含量，下降水平呈明显剂量依赖性。此实验首次证明FGF21具有抗血小板聚集功能，而血小板在动脉粥样硬化的形成与发展中具有重要作用，提示FGF21很可能通过抗血小板聚集而发挥抑制粥样斑块形成及延缓其发展的作用，为临床防治冠心病提供了新的研究方向。

另外，有研究表明，即使在校正冠心病的众多危险因素后，FGF21仍是冠心病的独立危险因素之一[16]。杨朋康等[17]的研究结果显示，不稳定型心绞痛组患者血清FGF21水平显著高于健康组，且与心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶-MB水平呈正相关，通过分析可确定FGF21升高是不稳定型心绞痛的危险因素。宋芳等[18]的研究结果也表明，冠心病患者冠状动脉狭窄程度加重伴随血清FGF21水平的升高，即FGF21有助于临床上对患者病情严重程度的评估。杨文聪等[19]的分组对照试验也证实了冠心病患者血清FGF21和核转录因子过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)水平显著高于健康人群，且与冠状动脉狭窄程度呈正相关，同时还进一步证实FGF21-PPARγ轴是抑制动脉粥样硬化的重要机制之一。

以上研究结果提示，我们不仅可以利用FGF21改善冠心病的诱发因素，还可以通过对FGF21定量测量，尽快发现冠状动脉疾病的发生以及冠状动脉狭窄的严重程度，进而早期实施有效治疗措施，如及时进行再灌注治疗心肌缺血及梗死等，对临床治疗有重要指导意义。

四、FGF21对心肌细胞的保护作用

田振军等[20]在关于FGF21作为运动因子的作用实验中得出结论：FGF21在有氧运动中可以通过FGF21/FGFR1/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)信号通路抑制心肌细胞凋亡，降低心肌胶原纤维化面积扩增，表明FGF21可配合有氧运动保护心肌细胞。心肌缺血引发的血管内皮损伤使血管对水及蛋白的通透性增加，致使心肌间质水肿，对心肌细胞造成损伤。另有研究发现，儿茶酚胺和饱和脂肪酸(SFAs)可通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)诱导心肌细胞产生和释放FGF21，FGF21反过来激活AMPK/组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)通路，诱导自身表达和AMPK下游靶点成员参与心肌细胞代谢稳态及线粒体生物合成，由此推测肾上腺素可以诱导心脏AMPK-FGF21前馈回路使FGF21发挥保护心肌细胞、防止心肌缺血性损伤的作用[21]。而朱慧[9]的研究表明FGF21对心脏微血管内皮的渗透性有抑制作用，有助于减轻水肿。有实验表明FGF21基因敲除小鼠的心肌梗死面积较正常小鼠显著扩大，而给予野生心肌梗死小鼠外源性注射FGF21腺病毒表达载体后可减少心肌细胞的凋亡[22]。以上研究结果均证明FGF21不仅可直接对抗缺血后心肌细胞的凋亡和心肌梗死的发生，还可能联合有氧运动、肾上腺素等发挥作用，随着更多关于FGF21相关作用机制的研究展开，其保护心肌细胞的临床价值也将不断提升。

对于发生心肌缺血或心肌梗死的患者，临床上常需对其进行再灌注治疗。但再灌注的同时常伴有缺血再灌注损伤，进而加重心肌细胞坏死、凋亡，并会导致恶性心律失常发生，使病情不易治愈甚至恶化。有学者在研究急性冠脉综合征患者时发现，心肌缺血损伤时血清FGF21浓度降低，随着症状改善其浓度也升高，表明FGF21与心肌缺血再灌注损伤存在一定关系[23]。另外，有研究者应用重组腺病毒载体在原代心肌细胞中过表达FGF21，并建立3 h缺氧联合3 h复氧损伤模型的方法探讨FGF21对缺氧复氧心肌细胞的保护作用及对PI3K/AKT通路的影响，结果表明FGF21可通过PI3K/AKT依赖性途径拮抗心肌细胞缺血再灌注损伤、凋亡以及氧化应激反应[24]。这为临床上防治心肌缺血再灌注损伤提供了新思路。应用类似的实验方法也可以研究FGF21与其他分子机制的关系，从而得出更加可靠完善的关于心肌缺血再灌注损伤的防治方案。

FGF21作为内分泌因子，可通过内分泌和旁/自分泌两种途径发挥作用。心肌缺血发生时，心脏以外组织增加FGF21的分泌，一旦冠状动脉发生急性完全闭塞或在介入治疗过程中发生了无复流现象时，心脏作为分泌器官之一即可通过旁/自分泌的方式使FGF21对缺血心肌发挥保护作用[25-26]。FGF21的两种不同分泌方式使得即使在突发缺血的情况下，FGF21依然可快速有效地保护缺血心肌。有研究表明FGF21对心肌细胞保护的作用机制包括拮抗心肌细胞凋亡、调节心肌能量代谢、抗氧化、改善线粒体功能、上调热休克蛋白表达及抗炎等[27]。深入对FGF21作用机制的研究将有望将实验转化为实践，应用于临床，通过特定手段诱导心脏分泌更多的FGF21，从而为患者的缺血心肌提供保护作用。

五、总结与展望

心肌缺血的患病率逐渐升高，其并发症严重威胁人类身体健康。FGF21可改善诱发心肌缺血的危险因素，早期提示心脏病变及严重程度，保护心血管内皮细胞和心肌细胞，减少心肌细胞凋亡，保护缺血心肌细胞及缺氧复氧的心肌细胞，参与从心肌缺血的预防到治疗的全过程。虽然FGF21的具体作用机制还未能被完全证实，但FGF21在心血管方面作用及机制的研究才刚刚开始，随着相关研究的开展，FGF21的功能将有机会被更充分地发掘，其功能、发挥作用的机制及其临床潜能将对心血管疾病的防治具有重要的指导意义。