自身免疫性肝炎的肝组织病理学诊断

苗 琪， 陈晓宇

上海交通大学医学院附属仁济医院 消化内科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

自身免疫性肝炎(AIH)是由异常的自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，其临床表现各异，诊断需要排除其他肝脏疾病[1]。AIH组织学表现多样化，可以出现以门管区炎症为主的“慢性肝损模式”，也可以小叶炎、中央静脉炎为显著表现的“急性肝损模式”，甚至出现多小叶/大块坏死，更有以肝硬化为首发表现的患者。

1 特征性组织学特点

1.1 门管区表现

1.1.1 界面性肝炎 在组织学上，肝细胞和门管区/纤维间隔交界处称为“界板”，炎症细胞由该区域向小叶内延伸，导致相邻肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，称为界面性肝炎。典型的AIH常有界面性肝炎，这一点在多个文献及教科书上提及，因此会造成误解，将其与AIH划上等号。事实上界面性肝炎可见于各种类型的急、慢性肝炎，如药物性肝损伤(drug-induced liver injure，DILI)、病毒性肝炎等[2]。笔者认为对于此组织学表现需注意两点：(1)多见于未经治疗的AIH，且程度往往达到中度以上；(2)它的出现提示该病以肝细胞损伤为主，即如果非肝细胞损伤模式，界面性肝炎则往往不会出现，提示AIH可能性小。

1.1.2 淋巴-浆细胞浸润 门管区及其周围浸润的炎性细胞主要为淋巴-浆细胞。同样，这一组织学表现也没有特异性，亦可见于DILI、病毒性肝炎(甲型和乙型)等[3]，只是相对而言更多见于AIH，起到支持诊断的作用。AIH浆细胞以IgG阳性为主，而原发性胆汁性胆管炎(PBC)以IgM为主，这点有助于两者的鉴别。需要注意的是，近1/3确诊的AIH患者中浆细胞稀少甚至缺失[4],单凭浆细胞多少无法确诊AIH。

1.2 小叶内表现 未经治疗的AIH小叶内常出现中等程度炎症。当炎症明显时，可见3区坏死/桥接坏死。小叶内浆细胞常与门管区浆细胞数量平行。肝细胞受炎症细胞攻击后出现水肿、变性、坏死，再生的肝细胞呈假腺样排列，称为“玫瑰花环”样结构，这一现象亦可见于其他病因引起的肝炎，如DILI、病毒性肝炎[7]。另外在胆汁淤积性肝病中，部分肝细胞也会形成假腺样排列，与“玫瑰花环”样不同的是这类假腺体的中央会有胆栓。穿入现象是指淋巴细胞进入肝细胞后在其周围形成空晕样结构(或称鸟眼状结构)，常见于界面炎附近，多见于AIH中，其出现与肝内炎症和纤维化程度相关。发生穿入的细胞主要为CD8+T淋巴细胞，可导致肝细胞发生凋亡[6]。病理医生对此现象的识别能力不尽相同，加之其他肝病中也有该现象[7]，因此其在AIH诊断中的作用仍有待于探讨[5]。

2 特殊类型的AIH组织学表现

2.1 急性AIH 急性AIH可分为两大类：(1)无慢性肝炎病史，以急性肝损伤为首发症状的AIH ；(2)经典以慢性肝炎表现的AIH急性发作或恶化(爆发性肝衰竭)。组织学上，前者可出现中央静脉炎伴周边坏死(3区坏死)、桥接坏死伴小叶内炎症细胞浸润；后者3区坏死相对较少，可有多核肝巨噬细胞、多灶融合坏死，甚至亚大块或大块坏死[8-9]。需要鉴别的是：(1)3区坏死不仅见于急性AIH，也可见于DILI、急性病毒性肝炎及移植后排斥反应[10-11]；(2)亚大块或大块坏死后门管区周围肝细胞残留形成岛状，或补丁状。如果持续时间长，会形成再生结节，这些结节在影像学上和大体上被误认为肿瘤。AIH引起急性肝衰竭组织学上有以下四个特征：中央静脉炎/3区坏死(65%)、小叶及门管区大量浆细胞浸润(63%)、大块坏死(42%)及淋巴滤泡形成(32%)[8]。

2.2 AIH所致肝硬化 未经治疗的AIH可进展为肝硬化，这一阶段炎症往往减轻或者耗尽，门管区/纤维间隔轻度非特异性炎症伴有轻度界面性肝炎。诊断需要结合血清免疫球蛋白、自身抗体，并且排除其他原因的肝脏疾病，尤其是脂肪性肝病(窦周纤维化及脂肪变细胞残留)。年轻患者(<40岁)需与Wilson病(脂肪变、糖原核、铜沉积)鉴别。

2.3 儿童AIH 组织学上，儿童AIH和成人相似，不同点在于儿童会出现更多的胆管周围淋巴细胞浸润和破坏，伴有细胆管增生，这些患儿需要警惕原发性硬化性胆管炎(PSC)。因此儿童诊断AIH需要行胆道影像学检查。Wilson病也是需要鉴别的重要疾病。儿童AIH以Ⅱ型居多，其组织学和Ⅰ型差异不大。

2.4 抗体阴性的AIH 10%～20% 的AIH患者自身抗体阴性，其诊断需要依靠血清IgG升高、肝组织学及临床表现排除其他原因的肝病。组织学上其与抗体阳性的AIH相似，表现为以肝细胞损伤为主的模式[12]。

2.5 AIH相关重叠综合征 AIH与其他炎症性疾病重叠少，主要重叠综合征包括AIH-PBC和AIH-PSC(多见于儿童和年轻人)。巴黎标准对AIH-PBC组织学上有明确的定义[13]，即中-重度的界面炎和旺炽性胆管炎。临床工作中仍然存在问题，例如，AIH患者出现轻度胆管周围淋巴细胞增多以及灶性轻度细胆管增生，这些胆道损伤的表现是否足以诊断重叠？笔者认为，从组织学角度而言，典型AIH表现加上严重的胆管损伤(如多个门管区出现旺炽性胆管炎或者明确胆管缺失/胆汁淤积)需要考虑AIH-PBC重叠综合征，尤其是在非肝硬化阶段，必要时可加做铜染色和CK7免疫组化以提高诊断率。AIH-PSC重叠综合征多见于儿童，组织学上表现为肝细胞损伤模式，逐渐出现胆道和肠道的表现。如出现比一般的AIH更多的胆管损伤和细胆管增生时需行影像学检查排除该诊断。

2.6 IgG4相关AIH 该病组织学表现除与典型的AIH相似外，可见大量IgG4阳性的浆细胞浸润(IgG4阳性细胞≥10个/高倍视野)，常伴有3区或桥接坏死[14]。

3 组织学在诊断中的价值

1999版AIH描述性诊断标准和积分系统中组织病理学占5分(占总评分19%，5/26)，具体如下：界面性肝炎+3分、门管区和小叶内淋巴-浆细胞浸润+1分、肝细胞呈“玫瑰花环”样结构+1分、无上述表现-5分、胆管改变-3分、其他非典型改变-3分[15]。2008版AIH简化诊断标准将肝组织学变化分为3类[16]:典型、符合及不典型。“典型”表现包括界面性肝炎伴门管区/小叶内淋巴-浆细胞浸润、肝细胞“玫瑰花环”样结构及穿入现象，若3项同时存在得2分。“符合”指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏上述典型的3项特征，得1分。“不典型”者则有支持其他诊断的组织学表现，得0分。旧积分系统中出现脂肪变性、铁沉积或胆管改变时予减分，而简化系统中无减分项目，且最高2分(占总评分25%，2/8)。新的积分系统中，肝脏组织学所占比例较前有所提高且是必不可缺的[17]。近期有学者[18]提出AIH典型组织学应同时满足以下两点：(1)浆细胞评分>3分(即浆细胞占炎症细胞≥20%)或小叶内/门管区见浆细胞灶(≥5个浆细胞聚集为1灶)；(2)Kupffer细胞胞浆内见嗜酸性小球,其诊断价值有待于进一步验证。

4 鉴别诊断

4.1 急性或慢性病毒性肝炎 慢性病毒性肝炎(如乙型肝炎、丙型肝炎等)可以表现为门管区炎症伴有或不伴有界面性肝炎，同时出现门管区周围的纤维化，急性时可有小叶炎。但丙型肝炎炎症通常局限于门管区，有时可形成淋巴滤泡样结构，小叶内有轻度脂肪变；乙型肝炎肝细胞内可有毛玻璃样改变，行病毒血清学检查和免疫组化有助于鉴别。

4.2 Wilson病 该病的组织学多样，可表现为急性或爆发性模式，也可出现门管区为主伴界面炎的慢性肝炎模式。组织学上肝细胞铜染色阳性、大泡性脂肪变及糖原核提示该病可能性大。

4.3 药物性肝损伤(DILI) AIH和DILI难以鉴别的原因如下：(1)AIH以慢性发病为主，但有10%呈急性发病，DILI以急性发病为主，但也有长期服药引起的慢性损伤；(2)两者都可表现为肝细胞损伤；(3)部分DILI的药物可诱发自身抗体产生[19]。近年来不同研究小组尝试单纯从组织学上鉴别两者。界面性肝炎、局灶坏死及门管区炎症两者均可见，但AIH较DILI更为严重。AIH特有的组织学表现包括浆细胞浸润、“玫瑰花环”样结构和穿入现象；而汇管区中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成、肝内胆汁淤积及脂肪变多见于DILI。此外，与AIH相比DILI纤维化程度较轻[20-21]。笔者认为AIH组织学“单一”，DILI组织学“多样”。通常而言，AIH的靶细胞主要是肝细胞，表现为肝炎，炎症细胞类型为淋巴-浆细胞；DILI的靶细胞可以是肝细胞，也可以是胆管甚至肝血管，表现为肝炎、胆汁淤积、肉芽肿、出血，浸润的炎症细胞可以为淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。

4.4 胆管免疫相关疾病 通常情况下鉴别AIH和PBC、PSC并不困难，因为后两种以胆管损伤为主。难度在于少数AIH会出现胆管损伤[3]，部分PBC门管区也会出现不少浆细胞浸润及界面性肝炎，但旺炽性胆道损伤及胆管缺失不会出现在AIH中，小叶炎及嗜酸小体通常提示AIH[22]。早期的PSC和AIH组织学上鉴别较为困难，尤其是儿童，胆道造影、磁共振胰胆管造影等影像学检查有助于区分。

5 组织学分级和分期

目前尚未有针对AIH专用的分级分期系统，可沿用慢性肝炎相关系统。需要注意的是由于广泛炎症坏死，融合坏死区域炎症细胞浸润、肝细胞丢失会在Masson染色上呈现淡蓝色的区域，往往会被误认为纤维间隔而夸大分期。

6 病理和临床联系

组织学除了对AIH具有诊断价值外，对治疗也有指导意义。肝脏炎症的消退往往迟于生化，AIH患者治疗后单纯生化正常无法作为停药的依据，组织学缓解(即小叶内炎症、坏死和界面性肝炎的减退或消失)才是真正意义上的缓解。因此停药前应考虑肝活检[23]。

7 小结

综上所述，AIH组织学表现各异，界面性肝炎伴淋巴-浆细胞浸润、“玫瑰花环”样结构及穿入现象等表现有助于诊断，但其非特异性。加强临床和病理的沟通能提高对该病的认识。