二叶式主动脉瓣畸形的循证研究△

呼 宇，刘 利，彭勤宝，朱 鹏，郑少忆

（南方医科大学南方医院心外科，广州 510515）

提要：二叶式主动脉瓣畸形是最常见的先天性心脏病，发病率约为0.5%～2%，男女比约为3∶1。其具有多种形态学表型，目前多采用Sievers分型方法。二叶式主动脉瓣畸形患者有更快的主动脉瓣病变进展速度、更高的感染性心内膜风险以及伴发升主动脉扩张甚至导致主动脉夹层的灾难性后果。对于二叶式主动脉瓣畸形的诊断方法以及治疗策略学界已有基本共识。本文就二叶式主动脉瓣畸形及其相关并发症的循证医学证据进行综述。

二叶式主动脉瓣畸形（bicuspid aortic valve，BAV）是最常见的先天性心脏疾病，一般人群发病率约为0.5%～2%，男性好发于女性，男女比约为3∶1［1］。二叶式主动脉瓣畸形可单发，亦可并发于其他先天性心脏畸形如主动脉缩窄、动脉导管未闭、主动脉瓣上狭窄、室间隔缺损、Shone's综合征、Turner's综合征、冠状动脉结构变异等疾病［2］。

1 二叶式主动脉瓣畸形的表型分类

二叶式主动脉瓣具有显著的形态学表型异质性，典型的二叶式主动脉瓣是由两个大小不等的瓣叶组成，较大的瓣叶含有由于瓣叶接合处融合而形成的嵴线［1］。但对于二叶式主动脉瓣表型的分类始终存在不同意见，先后有多个学者对此进行报道。Sabet等［3］于1999年提出了根据嵴线空间位置的3种表型，即左右冠瓣融合，左无冠瓣融合，右无冠瓣融合，该分型方法简单明确地描述了瓣叶的表型，但未完整表现二叶式主动脉瓣具有的复杂性和异质性。2007年Sievers和Schmidtke［4］报道了二叶式主动脉瓣的连续分型方法，该方法基于304例外科确诊的二叶式主动脉瓣畸形患者，根据嵴线的数量分为type 0型、typeⅠ型与type Ⅱ型，根据嵴线或嵴的空间位置分为横列（lat）/纵列（ap），左右冠瓣融合（L-R），右无冠瓣融合（R-N），无左冠瓣融合（N-L），以及瓣膜的功能状态分为关闭不全（I），狭窄（S），混合功能障碍（B），功能正常（No），然后将上述3种分型相组合从而进行二叶式主动脉瓣的形态学分类描述。该方法是目前完整地描述二叶式主动脉瓣畸形形态学的分型方法，而被后续的研究者所认可采纳［5］。

2 二叶式主动脉瓣畸形的自然病史

二叶式主动脉瓣的自然病史亦较为复杂多样，这与其造成的多种并发症密切相关。其患者主动脉瓣狭窄的发展速度更快，因主动脉瓣关闭不全而接受瓣膜置换手术的比例更高，具有更高的感染性心内膜炎风险。另外，二叶式主动脉瓣畸形的患者往往伴有主动脉扩张，最终导致主动脉夹层的灾难性后果［6-8］。Michelena等（Olmsted County）［9］与Tzemos等（Toronto）［10］分别报道的两项大型系列研究较好地评估了二叶式主动脉瓣畸形患者的自然病程。在Toronto研究中，大约有25%的患者于平均年龄44岁时发生晚期心脏事件（需医疗或手术干预）；Olmsted County研究报道40%的患者于平均年龄52岁时发生晚期心脏事件。该两项研究均显示，年龄是二叶式主动脉瓣畸形患者结局的重要决定因素，随着年龄的增长，大多数二叶式主动脉瓣畸形患者需要各种形式的干预，而大多数外科治疗方式涉及主动脉瓣与主动脉瓣根部置换，该两项研究为二叶式主动脉瓣畸形的患者管理提供了有效的参考。

3 二叶式主动脉瓣畸形的并发症

二叶式主动脉瓣最常见的临床表现是主动脉瓣钙化导致狭窄，其进展速度较正常三叶主动脉瓣更快［11］，有研究报道二叶式主动脉瓣狭窄一般于40～50岁之间出现，接受主动脉瓣置换的年龄也早于正常三叶主动脉瓣患者［12］。其发生过程与正常三叶主动脉瓣钙化过程类似，与主动脉一侧瓣叶的内皮功能紊乱，炎症反应，脂蛋白堆积，钙化成骨作用密切相关［13-14］。而Robicsek等［15］通过血流动力学研究，进一步解释了临床上功能及血流动力学良好的患者过早出现瓣膜病变的原因。其通过对人带二叶式主动脉瓣的主动脉根部与左心室模拟器接合并进行500帧/s高速摄影，血管内超声以及硅胶建模，计算机数字建模等方法发现：临床上表现为正常功能的二叶式主动脉瓣相比于正常三叶主动脉瓣，瓣叶对合处具有极多的折叠以及压痕，对合面积增大，并存在显著的形态学上的狭窄以及非对称的血流和湍流。以上因素共同导致了二叶式主动脉瓣受到更高的压力，使得其早期发生增厚并最终导致钙化及狭窄。但此项研究并不能排除由于基因突变等原因导致二叶式主动脉瓣本身的组织结构异常，从而更容易发生钙化狭窄这一因素，因此学界尚存在争论，仍需进一步的研究证实。

主动脉瓣关闭不全是另一个二叶式主动脉瓣的常见并发症。成人二叶式主动脉瓣畸形患者常会伴有不同程度的主动脉瓣关闭不全［16］。在Olmstead County超声心动图研究中显示，无症状的成年二叶式主动脉瓣畸形基线内患者大约有47%存在不同程度的主动脉瓣关闭不全，但仅有3%的人群在随访期间需要进行干预［9］。同样地，在Toronto研究中显示，21%的二叶式主动脉瓣畸形基线患者合并中到重度的主动脉瓣关闭不全，但仅有6%的患者因症状性主动脉瓣关闭不全以及左心功能障碍被干预［10］。而对于单纯性的二叶式主动脉瓣关闭不全的相关研究较少，且多为描述性研究。Roberts等［17］对189例因主动脉瓣关闭不全行主动脉瓣置换术的患者进行研究发现，排除掉因感染性心内膜炎引起的主动脉瓣关闭不全的患者，约有13例（7%）的患者为单纯的主动脉瓣关闭不全。Roberts等［18］分析了1993～2005年于贝勒大学医学院（Dallas）因单纯性主动脉瓣关闭不全行主动脉瓣置换的268例患者，其中41例患者（占比15%）为二叶式主动脉瓣畸形。另一项研究认为，单纯性二叶式主动脉瓣关闭不全已经成为西方国家患者接受主动脉瓣置换以及升主动脉置换的常见病因［19］。Braverman等［2］认为二叶式主动脉瓣患者发生主动脉瓣关闭不全的原因为瓣叶纤维化，瓣叶对合缘挛缩，瓣尖脱垂，主动脉根部扩张，以及继发于感染性心内膜炎。

主动脉扩张以及主动脉夹层动脉瘤是二叶式主动脉瓣畸形最为严重且最为致命的并发症。二叶式主动脉瓣畸形伴随从主动脉根部到主动脉弓的近端主动脉的任何一段或所有部分扩张，亦被称之为二叶式主动脉瓣主动脉疾病［20］。多个研究［6，21］已经证实，二叶式主动脉瓣畸形的患者随着年龄的增长罹患升主动脉扩张的风险也随之增加，这些研究显示，大约20%～30%的二叶式主动脉瓣畸形患者在随访的9～25年里出现主动脉瘤样扩张［9］。而Michelena等［21］基于对8个独立临床试验的研究认为，最终有84%的二叶式主动脉瓣畸形患者将发展为主动脉瘤，其主动脉瘤的发生风险可为正常人群的80倍之多。多个研究报道二叶式主动脉瓣升主动脉扩张的进展速度大于正常三叶主动脉瓣患者［22-24］，而主动脉直径基线值是重要预测升主动脉扩张的因素。在一项涉及88例患者的研究中，初始主动脉直径小于40 mm的二叶式主动脉疾病患者其主动脉扩张速度为2.0 mm/年，40～49 mm的扩张速度为2.3 mm/年，而初始直径超过60 mm的患者其扩张速度可以达到5.6 mm/年［25］。同样地，在一项416例连续患者的研究中主动脉直径基线值大于40 mm的二叶式主动脉疾病患者相比于小于40 mm的患者具有更高的主动脉扩张进展风险［6］。对于二叶式主动脉畸形灾难性的并发症——主动脉夹层，其最初被报道于一系列的大型尸体剖检研究中［26］。在未经筛选的因主动脉夹层致死的患者里大约占7%～15%的患者为二叶式主动脉瓣畸形［27-28］。根据二叶式主动脉瓣的发病率推算，其罹患主动脉夹层动脉瘤的风险为正常人群的9倍［29］。另外，Larson等［28］于一项持续了21年的单中心21 000例尸体剖检中发现，Stanford A型夹层的患者中合并二叶式主动脉瓣畸形的比例10倍于非夹层死亡患者中二叶式主动脉瓣畸形的占比，且二叶式主动脉瓣畸形患者较正常主动脉瓣患者夹层的发病年龄大约提前10年。这些研究均证实了在二叶式主动脉瓣畸形的人群具有更高的主动脉夹层风险，但最近的研究显示，其大体发病率并没有先前研究预计的那么高，尤其是在年轻的患者当中［6］。根据多中心的主动脉夹层数据库研究，二叶式主动脉瓣畸形患者发生主动脉夹层的发病率介于4%～12%，但这些研究进行时均处于超声心动图以及其他影像学诊断更加普及的时期，这也解释了与之前的尸体剖检研究相比发病率偏低的原因。但尽管如此，二叶式主动脉瓣畸形患者仍较普通人群有着更高的主动脉夹层风险［30-32］。

二叶式主动脉瓣畸形的另一个并发症是感染性心内膜炎，其可以导致瓣膜穿孔或结构破坏从而引起严重的主动脉瓣关闭不全［1］。但关于二叶式主动脉瓣与感染性心内膜炎的相关研究较少。Ward等［33］在回顾了既往的一系列研究后评估二叶式主动脉瓣畸形患者发生感染性心内膜炎的发病率约为10%～30%。但由于早期研究存在报道偏倚，更近的自然人群研究则显示二叶式主动脉瓣患者感染性心内膜炎的发病率可能低于2%［6］。2008年美国心脏病学会/美国心脏协会指南亦不再推荐既往无感染性心内膜炎病史的二叶式主动脉瓣畸形患者应用抗生素预防感染性心内膜炎的发生［34］。最近的一项涉及3 208例感染性心内膜炎患者的多中心研究（GAMES）则显示，二叶式主动脉瓣患者具有更高的机会发生草绿色链球菌以及口腔源性的感染性心内膜炎，该研究认为应将二叶式主动脉瓣畸形患者纳入感染性心内膜炎的高危人群［35］。

4 二叶式主动脉瓣畸形的诊断

目前有多种影像学方法可以进行二叶式主动脉瓣畸形的诊断，包括经胸超声心动图（TTE）、经食道超声心动图（TEE）、计算机断层扫描（CT）以及核磁共振检查（MRI），其中最主要的诊断方法是应用经胸超声心动图。经胸超声心动图可以对二叶式主动脉瓣形态、胸主动脉以及瓣膜血流动力学功能的进行初步评价，但当其无法完全显示主动脉扩张的程度范围甚至无法对胸主动脉进行评估时，则需应用计算机断层扫描或核磁共振成像来完成对升主动脉的检查［36］。另外，经胸超声心动图是瓣膜功能及血流动力学评价的“金标准”，其效果优于核磁共振成像检查［37］。但经胸超声心动图对于二叶式主动脉瓣关闭不全的定量检查具有一定的难度且并不准确，而经食道超声心动图则可以更好地显示其偏心方向的血流从而进行准确评估。尤其是对于需要外科治疗的患者来讲，经食道超声心动图是更好地进行二叶式主动脉瓣关闭不全评估的方法［38］。

5 二叶式主动脉瓣畸形的治疗

外科治疗是二叶式主动脉瓣畸形的主要治疗方式，而关于其内科治疗的争论较多，且循证研究较为缺乏。对马凡综合征患者的研究显示β受体阻断药会有效地减缓主动脉扩张的速度，减少主动脉并发症的发生［39-40］，美国心脏协会/美国心脏病学会瓣膜疾病管理指南中因此对同类人群包括二叶式主动脉疾病进行了推荐［41］。但实际上对于β受体阻断药应用于二叶主动脉瓣患者的研究则比较匮乏。Allen等［42］于近期进行了一项关于β受体阻断药应用于二叶式主动脉瓣畸形患者的四维核磁共振成像血流动力学研究显示，与不应用β受体阻断药的患者相比，应用β受体阻断药的患者在主动脉峰值流速以及主动脉壁剪切力上没有显示出明显差异。相似地，血管紧张素Ⅱ受体阻断药也显示出了在马凡综合征患者中减缓主动脉扩张的作用，并且在动物实验中也证实其降低了主动脉夹层的发生［43-45］，二叶式主动脉瓣患者亦可接受此类治疗。而对于降脂治疗，一项大型前瞻性随机对照研究则显示他汀类药物并没有降低瓣膜退行性病变的速度，因此，美国心脏协会/美国心脏病学会瓣膜疾病管理指南中并未对此进行推荐［41，46］。

对于外科治疗，二叶式主动脉瓣的瓣膜置换指征与正常三叶主动脉瓣是一致的。至于单独行主动脉瓣置换术对升主动脉扩张的影响，有大量研究对此进行了报道。Borger等［47］对201例二叶式主动脉瓣患者进行随访观察发现，18例患者仍需要进行再次手术置换升主动脉，只有1例患者出现主动脉夹层，发病率为0.5%［47］。McKellar等［48］进行了更大样本量的回顾研究，1 286例患者中有13例患者发生主动脉夹层，发病率为1%，但仍有127例患者（9.9%）出现了主动脉进行性扩张［48］。Itagaki等［49］近期进行的一项研究显示，在进行了主动脉瓣置换术后15年的患者中，主动脉夹层的发病率为0.55%，与正常主动脉瓣（0.41%）没有明显差别。因此，二叶式主动脉瓣患者单纯进行主动脉瓣置换后主动脉夹层的发病率很低，与未行主动脉瓣置换相比降低了主动脉夹层的风险，但尽管如此，其仍无法预防主动脉扩张的发生进展，患者仍有可能发生主动脉夹层这一恶性事件。所以目前学界对于二叶式主动脉扩张合并升主动脉病变的患者普遍认为可根据升主动脉病变情况积极行同期升主动脉处理［50-52］。

Borger等［47］对201例主动脉瓣置换术后的二叶式主动脉瓣患者进行回顾性研究发现，主动脉直径大于45 mm的患者具有显著增高的主动脉相关并发症的风险［47］。基于此项研究，2014年美国心脏协会/美国心脏病学会瓣膜管理指南及2018年美国胸外科协会指南均将45 mm作为二叶式主动脉瓣畸形患者行主动脉瓣置换并同期进行主动脉置换的界定值［38，41］。

通过大量的相关临床研究，学界对二叶式主动脉瓣畸形的疾病特点、临床表现以及诊疗策略等都有了比较一致的共识。但对于一些新的治疗方法，如二叶式主动脉瓣成形、保留主动脉瓣的主动脉根部置换仍存在一定的争议，需要更多的循证证据证明其中远期治疗效果。另外，对于二叶式主动脉畸形的发病机制、表型的异质性、基因易感性等等问题，仍需要更进一步的基础医学研究在基因组、蛋白组等分子水平揭晓答案，为将来二叶式主动脉瓣畸形的疾病筛查、早期诊断、精准治疗奠定理论基础。