血压变异性与主要心脑血管疾病发生及预后的研究进展△

黄嘉怡，冯颖青，2

［1.华南理工大学医学院，广州 510006；2.广东省心血管病研究所心内科广东省冠心病防治研究重点实验室广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080］

提要：血压变异性是血压测量方面的一个重要的临床参数，其不但与血压密切相关，还与心脑血管疾病发生及预后，与靶器官损害密切相关，国内外众多研究表明降低血压变异性不但有助于减少心脑血管疾病的发生，还有助于保护患者的靶器官，从而减少心脑血管病相关死亡，因此本文就血压变异性概念、分类、机制，测量和主要心脑血管疾病发生及预后的研究进展进行简单综述。

血压变异性（blood pressure variability，BPV）这一概念最早出现于18世纪，许多研究表明，BPV与血压密不可分，并且其可独立于血压而导致诸如冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、卒中等心脑血管疾病的发生。随着BPV与临床预后密切相关现象的发现，原发性高血压（高血压）的治疗也从既往注重追求降低平均血压向注重降低BPV改变，降低BPV有助于保护靶器官从而改善患者预后。为了解BPV与心脑血管疾病发生的相关关系，本文就BPV与心脑血管疾病发生及预后的研究进展作简单综述。

1 血压变异性的概念和分类

血压为全身器官提供充足的血流灌注，大量研究结论表明人体血压在24 h内存在复杂的自发的波动，这种波动即血压的变异［1］。正常人及高血压患者均存在BPV，正常人的BPV在血压平衡调节机制下保持在生理范围内波动，呈杓型波动曲线，而高血压患者不仅血压平均值增大，BPV也增大。研究表明在生理状态下，24 h内血压波动范围可达50～60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），此外，日间血压与夜间血压平均值差异达15～20 mmHg［2］。

BPV有多种分类方法，可分为短时变异和长时变异、生理性BPV和病理性BPV。其中病理性BPV包括（1）非杓型血压变异：夜间平均血压降低＜10%或与日间平均血压相比无明显下降；（2）反杓型血压变异：夜间平均血压高于日间平均血压；（3）超杓型血压变异：夜间平均血压下降＞20%；（4）夜间高血压：夜间收缩压和（或）舒张压＞120/70 mm Hg；（5）晨峰血压增高：起床2 h内收缩压平均值减去夜间收缩压最低值≥37 mmHg［3］。

2 血压变异性的形成机制

BPV的发生机制复杂多样，行为活动、神经调节与反射、体液调节、神经-体液调节等许多因素参与BPV的形成。研究发现平均血压与BPV的调节机制相互独立。Manica等［4］的一项研究表明精神紧张及运动会导致平均血压增高与BPV增大，而其他生理活动如睡眠及消化可使平均血压及BPV降低，这表明中枢神经系统参与BPV的调节。BPV的神经调节包括交感神经系统及副交感神经系统的参与，主要是交感及副交感神经的动态平衡。此外，窦弓反射（压力反射敏感性）是神经调节的重要补充，其可缓冲大部分自发产生的血压波动且与BPV程度成反比［5］，说明压力反射可降低BPV。BPV的体液调节包括肾上腺素、去甲肾上腺素、内皮素、肾素、肾上腺皮质激素、儿茶酚胺等的参与［6］，除了神经与体液调节共同作用的血压调节机制如肾素-血管紧张素-醛固酮系统等对血压变异的自发调节之外，摄入钠、运动及血管结构等也均参与BPV调节［7］。研究表明，短时BPV主要受Mayer波、呼吸运动、体力和脑力活动变化的影响，24 h内BPV主要受日常活动与睡眠的影响，季节间变异主要受季节和温度变化的影响［8］。

3 血压变异性的测量与评估

3.1 测 量

欧洲高血压学会在2014年发布的动态血压监测指南中确定了动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）的一系列标准，包括ABPM的软件标准、设备标准、实施标准（安装及撤除仪器）以及在临床中何时重复进行ABPM。有众多因素可能影响血压的测量，例如环境（在家或在医院）、时间（日间或夜间）、观察者（医生或技术员）、设备、体态（坐位或仰卧）、读数及计算等［3］。

3.2 评 估

BPV分析方法多样，常见的有时域法和频域法。评估BPV的指标也比较多，常用的有（1）标准差：可通过24 h ABPM分别计算24 h内、日间、夜间收缩压及舒张压标准差；（2）变异系数：标准差与平均值的比值；（3）加权标准差：［（日间血压标准差×14）+（夜间血压标准差×6）］/20；（4）独立于均值的变异系数（variation independent of mean，VIM）：VIM等于标准差除以效度的均值，效度=标准差×均值；（5）实际变异均值（average real variability，ARV）：所有血压记录的差异的平均值；（6）夜间血压下降百分比：（日间血压均值-夜间血压均值）/日间血压均值×100%。表示夜间血压下降的程度；（7）血压负荷值：（24 h测得血压值超过设定血压值的次数/24 h测血压的次数）×100%，表示血管压力负荷程度。

4 血压变异性的临床意义

BPV具有预测临床预后的作用［9］。生理状态下，人体存在一定的血压变异［10］。越来越多的研究表明病理性的BPV会独立于平均血压值而导致靶器官损害、主要不良心血管事件的发生及死亡［11-14］，且对于高风险患者而言，BPV与主要不良心血管事件发生的关联更显著［15-17］。此外，BPV也可用于评估抗高血压药物治疗的疗效，如氨氯地平可降低BPV，阿替洛尔升高BPV，服用氨氯地平的患者发生脑卒中的风险明显低于服用阿替洛尔［18］。

5 血压变异性与心脑血管疾病发生及预后

5.1 血压变异性与卒中的发生与预后

卒中可分为缺血性卒中、出血性卒中、短暂性脑缺血发作和未定义的脑卒中。高血压是卒中的重要危险因素，反映血压控制水平的指标除了平均血压之外，BPV也不可忽视，已有大量研究证明BPV是卒中发生的独立危险因素。Rothwell等［18］对盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结局试验（Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial blood pressure lowering arm，ASCOT-BPLA）中共计19 257例高血压患者进行基线，第6周、第3个月，往后每6个月一次的随诊间血压测量及每年一次动态血压监测，随访时间中位数为10年，该研究发现服用氨氯地平组患者收缩压标准差低于服用阿替洛尔组（P＜0.0001），氨氯地平组卒中风险低于阿替洛尔组［风险比（hazard ration，HR）=0.78；95%CI=0.72～0.98］，说明BPV降低，脑卒中发生的风险减少；Muntner等［13］对25 814例参与抗高血压及降脂治疗预防心脏病发作研究（antihypertension and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial，ALLHAT）的患者进行前瞻性队列研究，在ALLHAT试验开始后的28个月内进行7次随访，测量诊室血压，至试验结束时出现606例脑卒中，随诊间BPV最高和最低五分位的患者发生脑卒中的HR为1.46（95%CI=1.06～2.01）；Vishram等［17］对氯沙坦减少高血压患者终点事件研究（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension，LIFE）进行亚组分析，从研究开始，每6个月测量一次患者的随诊间血压，随访时间为2年，共测得5次血压，调整血压均值后进行多元回归分析显示，长时BPV可以预测发生脑卒中的风险（HR=1.06，95%CI=1.02～1.10）。但是，也有实验得出相反的结论。Suchy-Dicey等［14］对心血管健康研究（cardiovascular health study，CHS）队列研究进行亚组分析，入组的1 642例患者在实验开始前5年每年进行诊室随访且未出现终点事件，经过长达9.9年的随访出现195例卒中，调整变量显示长时BPV与脑卒中发生无明显关联（HR=1.03；95%CI=0.89～1.21）；Chang等［19］对收缩压干预实验（systolic blood pressure intervention trial，SPRINT）的分析也显示同样的结果，随访间诊室内BPV升高与脑卒中无显著关联（HR=1.13；95%CI=0.57～2.26）。BPV对卒中的影响日益受到研究者们重视，尽管各研究因人群的人口学特征差异、样本量差异、研究设计差异以及对BPV分类定义的不同等混杂因素存在，而得出不尽相同的结论，但目前普遍认为BPV是脑卒中的危险因素。当血压在一定范围内波动时，脑血管灌注可以保持相对平稳，但当BPV波动程度大于脑血管的生理性调节能力则会导致脑卒中的发生。BPV波动过大，血管内血流动力学不稳定对血管壁造成损伤，长时间作用下导致血管内皮功能紊乱及结构损伤，引起动脉内膜中层厚度增加、动脉硬化和（或）动脉粥样硬化斑块形成等被公认为脑卒中独立危险因素的靶器官损害，继而在其他危险因素如血脂异常、心房颤动等的共同作用下导致脑卒中发生，但BPV导致脑卒中的病理机制尚未阐明。

在脑卒中急性期，血压和BPV均升高，是卒中后不良事件发生的危险因素［20］。普遍认为，在适当降压之外保持血压平稳可改善脑卒中患者预后。但究竟是长时BPV还是短时BPV对于缺血性脑卒中及短暂性缺血性脑病（Transient ischemic attack，TIA）患者的预后有更好的预测作用仍有争议。在一项包含了1 764例急性缺血性脑卒中和TIA患者的研究中［21］，研究者对比了患者入院后的24 h动态BPV和脑卒中后随访90 d（每日测量2次血压）的BPV，发现脑卒中发作后1年内复发的风险与长时BPV相关（HR=1.939，95%CI：1.122～3.351），而与短时BPV无关（HR=1.245，95%CI=0.680～2.280）。一项纳入405例发生TIA和非致残性脑卒中后6周内患者的研究发现［22］，短时BPV（每搏间BPV）独立于平均收缩压预测脑卒中再发（HR=1.47，95%CI=1.12～1.91）且优于长时BPV。

与此同时，BPV与出血性脑卒中预后的关系也存在争议。有研究认为出血性脑卒中急性期加强降压（收缩压降至110～139 mmHg）并未改善患者预后［23］，但降低BPV对预后有保护作用。一项对纳入了1 000例患者［收缩压（140.2±13.5）mmHg］的颅内出血急性期降压治疗的随机对照研究的亚组分析显示，出血性脑卒中急性期收缩压BPV升高是不良预后的危险因素（OR=1.47，95%CI=1.06～2.03，P=0.021）［24］。另一项纳入2 347例出血性脑卒中急性期患者［收缩压（179.0±16.9）mmHg］的随机对照研究也显示，收缩压BPV升高是不良预后的危险因素［25］。尽管不同研究纳入患者的平均血压不同，但升高的BPV都是不良预后的危险因素。

因脑卒中后脑血管血压调节等机制尚未阐明，因此BPV对脑卒中预后影响的相关机制也未明确。例如，脑白质疏松是导致缺血性脑卒中后脑功能损害的危险因素之一，但有研究认为脑卒中后24 h内BPV与脑白质疏松无关［26］。出血后血肿扩大是出血性脑卒中预后不良的主要原因之一，有研究发现升高的BPV可导致血肿范围扩大［27］，血肿周边血流灌注减少。但因脑血流调节的机制尚未完全阐明，因此尽管推荐脑卒中发生后尽早启动降压治疗，但应降至何血压程度尚有争议。

大量研究证实升高的BPV对脑卒中预后有不良影响，但由于不同患者脑卒中发生前的基础血压不同，使用的降压药物不同，脑卒中发生后随访时长不同和测量BPV所采用的频率不同，以及无法调整多种与脑卒中预后相关的其他危险因素例如血脂异常所造成的混杂，导致不同研究中BPV指标与脑卒中预后相关性有较大差异，因此仍需要明确BPV影响脑卒中预后的机制以及更多大型研究以确定何种BPV指标可最佳预测脑卒中预后。

5.2 血压变异性与冠心病

高血压是冠心病的主要危险因素之一，也是冠心病危险分层的依据。BPV可使患者在严格降压治疗和血压控制良好的情况下仍有靶器官损害继而进展为冠心病。因此，BPV成为平均血压之外的新的血压监测和控制靶点。研究显示，患者BPV越高，冠状动脉病变复杂程度越严重［28］。Gosmanova等［29］在2005～2006年间从美军退伍军人事务部数据库中选取了2 865 157名无论是否患有高血压，且有最少8次血压测量记录的退伍军人进行了中位数为5年的随访，出现了67 227例冠心病事件，在全校正模型中，随诊间BPV的SD四分位数的第2～4位（与SD四分位数第1位相比）冠心病的HR分别为2.11（95%CI=2.02～2.19）；3.59（95%CI=3.45～3.72）和5.92（95%CI=5.70～6.14）；Suchy-Dicey等［14］对CHS队列的亚组分析显示长时BPV与心肌梗死有显著关联（HR=1.20；95%CI=1.06～1.36）；Munter等［13］进行的ALLHAT亚组研究发现，随诊间BPV最高的和最低的五分位相比，发生致死性与非致死性冠心病的HR为1.30（95%CI=1.06～1.59）。BPV与冠心病的发生密切相关，可独立预测冠心病的发生，除此之外，升高的BPV可增加已患有冠心病患者发生恶性心血管事件的风险。Petiot等［30］对1 3794例参与脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂与安慰剂在冠心病患者中的对比研究（darapladibvs.placebo in patients with established coronary heart disease，STABILITY）中既往曾发作冠心病的患者进行亚组研究发现，BPV越高的患者，进展为主要恶性心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的风险更高（HR=1.14，95%CI=1.07～1.21），进展为心血管性死亡风险更高（HR=1.15，95%CI=1.05～1.27）。

BPV异常导致冠心病发生和恶化的机制仍未明确，主要与血管损伤和动脉粥样硬化有关，包括血管内皮损伤，体液调节系统激活，激素（如儿茶酚胺）水平升高致血管平滑肌肥大增生，炎症反应共同导致血管壁增厚，顺应性下降。加之脂质易于在血管损伤处沉积形成动脉粥样硬化斑块。对于已有冠心病的患者，升高的BPV通过类似的机制使原有病变进展恶化，导致不良预后。因此，控制平均血压之余，更好地控制BPV可减少发生冠心病的风险，并改善冠心病患者预后。

5.3 血压变异性与心力衰竭

对于健康人群、高血压人群，既往发生过心肌梗死、脑卒中等心血管事件的患者，BPV升高都增加心力衰竭发生的风险。韩国一项纳入了382 0191名健康人群（无高血压、糖尿病、血脂异常、心力衰竭）的研究［31］，随访（5.3±1.1）年后显示，BPV最高四分位数比最低四分位数的患者新发心力衰竭风险更高（HR=1.16，95%CI：1.11～1.21）。Muntner等［13］对纳入42 418例高血压患者的ALLHAT研究进行亚组分析发现，随诊间收缩压BPV最高五分位数增加新发心力衰竭的风险（HR=1.56，95%CI=1.24～1.97）。Rossignol等［32］对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦评估心力衰竭终点研究（heart failure endpoint evaluation of angiotensin ii antagonist losartan，HEAAL）进行了回顾性分析，这是一项随机、双盲、国际试验，该研究入组了3 834例纽约心脏协会心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数≤40%，不耐受血管紧张素转换酶的患者，随机分配至高剂量（150 mg/d）和低剂量（50 mg/d）氯沙坦组，对所有患者在入组后进行平均12次诊室血压测量，中位随访6.8年，终点事件为死亡及因心力衰竭恶化住院。经过调整变量，多因素分析显示，独立于高剂量氯沙坦的治疗，患者随诊间BPV越高，预后越差（HR=1.023，95%CI=1.013～1.034）；但是也有实验得出相反的结果，Chang等［19］对SPRINT的回顾性研究显示，BPV最高五分位数患者发生心力衰竭的粗事件率仅略高于最低五分位数，调整变量显示随诊间诊室内BPV与心力衰竭发生无显著关联（HR=1.46，95%CI=0.79～2.71），这可能是因为该研究人群的平均血压低于其他显示升高的BPV增加心力衰竭风险的研究。多数研究认为升高的BPV增加新发心力衰竭，原有疾病（如冠心病）进展为心力衰竭，和原有心力衰竭患者死亡的风险。但因为不同研究纳入的人群基础血压、基础疾病、随访期间血压测量间隔等不尽相同，研究结果还有争议。BPV导致心力衰竭的机制与前述血管损伤和炎症反应理论相关，但尚未阐明。

6 展 望

许多临床试验证明BPV与心脑血管疾病的发生与预后及相关靶器官损害相关。目前认为异常BPV是预测主要不良心血管事件的指标，与主要不良心血管事件的发生相关，但BPV不是导致主要不良心血管事件的病因，这是因为BPV导致心血管疾病及相关靶器官损害发生的机制尚不明确，并且目前还没有统一的方法测定与评估BPV。明确BPV与心脑血管疾病发生及预后的关系仍需统一BPV测量与评估方法，例如统一的随访间期，测量间隔，计算公式等，以及更多前瞻性、大型、随机、对照临床实验。