伊布利特的电生理作用及临床应用进展

杨雅舒，宋旭东，刘 磊，阙冬冬，余文杰，杨平珍

（南方医科大学珠江医院心血管内科，广东广州 510282）

心房颤动（房颤）是临床上一种常见的心律失常，给社会和家庭带来了沉重的负担。伊布利特作为临床上较为常用的抗心律失常药物，较多地应用于房颤、房扑的转复。伊布利特是一种甲基磺酰胺的衍生物，结构与索他洛尔类似，为III 类抗心律失常药[1]，由于其电生理作用机制具有一定独特性，导致心肌细胞的动作电位时程（action potential daration，APD）延长，以及有效不应期(effective refractive period，ERP)增加，进而发挥抗心律失常的作用。随着近年来科技的进步及研究的深入，伊布利特这一药物也引发了人们更多的认识与关注。

1 药理作用

同其他III 类抗心律失常药物一样，伊布利特主要作用于K+通道[1]。由于心脏不同组织中细胞结构特点的差异，导致伊布利特对于不同组织所产生的作用效果不同，进而发挥作用。

1.1 对离子通道的作用

心肌细胞动作电位共分为五个时相：0 相即除极期，此期Na+大量迅速内流；1 相即快速复极初期，此期有短暂的K+外流和Cl-内流；2 相即缓慢复极期，亦或称作平台期，Ca2+和少量Na+内流与少量K+和Cl-外流形成平衡，即所谓平台期，而在平台期的后期阶段，延迟整流钾通道（IKr）打开并允许心肌细胞在钙电流下降时开始复极化；3相即快速复极期，此期钾通道（IKr）打开，K+大量外流；4 相即静息期，此期由Na+/K+ATP 酶支配，回归静息膜电位。

伊布利特的主要电生理作用即抑制3 相（快速复极期）的K+外流[2]，即高度选择性地阻断了钾通道（IKr），延缓3 相复极化的进程，延长了动作电位时程。除此之外，伊布利特还具有促进2 相（平台期）Ca2+和Na+内流的作用[3-4]。基于这两种作用效果，导致了心肌细胞的动作电位时程（APD）延长，以及有效不应期（ERP）增加，进而发挥抗心律失常的作用。

1.2 对心肌组织的作用

无论是对于心肌细胞的电活动，还是心脏的特殊传导系统的电传导，伊布利特均有抑制作用。

1.2.1 对心脏传导系统的作用伊布利特对于心脏传导系统的电生理作用，主要体现在减慢窦房结的自律性[5]、抑制房室结及浦肯野纤维的电传导及延长旁路的有效不应期。在Glatte 等的研究中[6]，通过对给予伊布利特后的患者进行电生理检查，发现伊布利特不仅具有延长房室结、浦肯野纤维不应期的作用，亦具有延长旁道不应期的效果，故而伊布利特可降低预激综合征患者心动过速发生的比例。

1.2.2 对心肌细胞的作用总的说来，伊布利特对于心肌细胞的电活动具有抑制作用，但体现在心房肌细胞和心室肌细胞作用效果有所差异。对于心室肌细胞而言，伊布利特具有延长动作电位有效不应期及复极化过程的作用。Wood 等[9]通过对55 名可诱发单型性持续性室速的冠心病患者予不同剂量的伊布利特后，在48 名可评估患者中，21 名（44%）患者在电生理检查时无法诱发持续性室速。同时，试验证实，静脉应用伊布利特后，心室有效不应期、QTc 间期和心室单相动作电位持续时间均有延长。在Buchanan 等[10]的另一项研究证实，伊布利特可延长心室不应期及动作电位时间，因此具有抗室性心律失常及降低除颤阈值的作用。Mauricio 等[11]的研究亦证实了伊布利特应用于难治性恶性室性心律失常的可能性。

相应地，伊布利特对于心房肌细胞的电生理作用，在高峰等[12]对犬进行动物实验的研究中得以阐述，伊布利特可以延长心房肌细胞不应期以及心房肌电传导的速度及折返周长。而在延长有效不应期方面，伊布利特对心房的作用约为心室的10 倍[13]，故常用于房性心律失常。

亦有研究通过运用伊布利特转复房颤或房扑心律，分析发现，QTc 延长的幅度并不能作为是否复律的预测因素[14]。而QTc 代表着心室复极化，这也进一步说明，相同剂量的伊布利特对于心房肌与心室肌的作用程度是不同的。对于心房肌效果更显著这一特点，决定了伊布利特被更多地应用于房性心律失常的转复。

1.3 药代动力学

伊布利特的药物代谢有其自身特点，即在肝脏中首过效应明显，从而其生物利用率较低，故只有静脉注射途径给药，而无口服剂型[3]。研究表明，伊布利特的半衰期平均为6 h（2～12 h），80%的原药经肝脏代谢，且大部分代谢产物无抗心律失常活性，约5%～10%的药物以原药形式经尿液排出[15]。

2 临床应用

2.1 用法用量

伊布利特不同的用量导致其不同的药物作用效果，在Ellenbogen 等[11]的临床研究中，200 名房扑或房颤患者（心律失常持续时间为3 h～90 d）随机分入安慰剂组及伊布利特0.005 mg/kg、0.010 mg/kg、0.015 mg/kg 和0.025 mg/kg 组。结果发现，复律成功率分别为3%和12%，33%，45%和46%，其中安慰剂组和伊布利特0.005 mg/kg 组的转复成功率均低于其他剂量组（P＜0.05）。值得注意的是，不良反应（多形性室速）的发生与血药浓度无明显相关性。

综合考虑各种因素后，目前推荐的伊布利特用量为体重60 kg 以下的患者按0.01 mg/kg 给药，60 kg 以上的患者剂量为1 mg，缓慢静脉注射（持续时间10 min 以上）；复律或出现室性心律失常时停药；若给药10 min 后未复律，可再次给予相同剂量的伊布利特[13]。

2.2 房颤及房扑中的应用

2.2.1 新发房颤房扑转复结合伊布利特的作用特点，其具有延长心肌细胞动作电位不应期进而阻断折返环的作用，且对于心房的作用远大于心室，故而常用于房性心律失常。大量临床试验研究也证实，伊布利特能快速有效地转复新发的房颤及房扑。据报道，伊布利特转复新发房颤或房扑的有效率为50%～70%[16]，对于儿童患者，伊布利特转复房颤或房扑的成功率接近成人人群[17]。同时，伊布利特亦可降低房颤电复律所需要的能量[14]。

2.2.2 联合手术应用伊布利特不止限于单纯地应用于临床，与包括射频消融和外科手术等方式的联合使用，能更大程度上提高作用效果。（1）联合导管射频消融术的应用：在房颤的射频消融治疗过程中，联合应用伊布利特的作用效果在Wang M等[18]的临床试验中得以证实。对持续性房颤患者进行射频消融手术时，首先进行双侧环肺静脉隔离，然后应用伊布利特进行复律，复律后对心房进行基质改良。结果表明，该手术策略有效地提高了患者术后窦性心律的维持率。在Enriquez Andres 等[19]的另一项研究中，则证实了应用伊布利特后进行逐步消融可提高长程持续性房颤患者的窦性心律转复成功率。最近的一项临床研究表明，伊布利特合理应用在射频消融治疗持续性房颤的过程中，可达到优化手术过程而提高效率的目的[20]。故在临床实际工作中，可考虑伊布利特药物使用与射频导管消融相结合，达到更好的疗效；（2）联合外科消融手术的应用：不仅仅是与射频导管消融手术相结合，另有更多的临床研究说明伊布利特与外科消融手术结合运用，能取得更理想的治疗效果。宣海洋等[21]在体外循环支持下对15 例心脏瓣膜病合并持续性房颤的患者进行了心脏瓣膜置换术+改良冲洗式双极射频消融手术，术后仍为房颤心律，分别在10 min 内均速缓慢静脉注射1 mg 伊布利特，如未转复，则间隔30 min 后重复给药1 次。结果显示60 min 内转复11 例，转复率为73.3%；4 h 内转复14例，转复率为93.3%，仅有1 例转复无效，均无严重不良反应。故伊布利特用于房颤外科消融术后房颤的转复是安全且有效的；（3）导管射频消融术后应用：伊布利特不仅可用于新发房颤、房扑的转复，对于导管射频消融术后仍发作房颤的患者，亦可使用伊布利特进行心律转复。陈宇等[22]探讨了伊布利特对于导管射频消融术后早期房颤患者的转复作用，在43 例患者中，伊布利特转复总有效率为88.37%，而不良反应发生率为6.78%，分别为低血压、窦性心动过缓及窦性停搏，故伊布利特用于转复消融术后房颤心律，是有效且安全的。

2.3 其他心律失常中的应用

从伊布利特的心脏电生理作用特点来说看，其对于除房颤、房扑之外的其他室上性心律失常也是有效的。Eidher U[23]的研究就表明，伊布利特对于单形性房速（不包括峡部依赖型房扑）的转复也是有效的。因此，对于其他药物难以转复的房速等室上性心律失常，在安全的前提下，亦可考虑使用伊布利特。

3 与其他药物对比

伊布利特作为一种III 类抗心律失常药物，在转复房颤、房扑等心律失常方面有着作用时间短、起效快等优势，一些相应的临床研究也从多方面说明了伊布利特这一特点。

3.1 与普鲁卡因

研究表明，伊布利特转复房颤、房扑的作用效果优且快于普鲁卡因。Volgman 等[24]在一项临床试验中，将120 名持续时间为3 h 至90 d 的房颤或房扑患者随机分为伊布利特组与普鲁卡因组。结果显示，在房扑患者中，伊布利特组的转复成功率[76%（13/17）明显高于普鲁卡因组[14%（3/22）]；在房颤患者中，伊布利特组的转复成功率[52%（22/43）]亦高于普鲁卡因组[21%（8/38）]。其中，1 名伊布利特组患者出现室速，予电复律后恢复，7 名普鲁卡因组患者出现低血压反应。总体说来，在转复房颤和房扑上，伊布利特相较于普鲁卡因，具有更优的效果，且不良反应的发生率较低。

3.2 与胺碘酮

胺碘酮作为另一种III 类抗心律失常药物，在临床上的应用广泛。然而，相关的研究表明，对于房颤的转复，伊布利特的转复率高于胺碘酮，且转复时间较短。在宣海洋等[21]的临床试验中，随机将外科消融术后仍为房颤的患者分为伊布利特组（15例）和胺碘酮组（18 例）。分别于10 min 内均速缓慢静脉注射1 mg 伊布利特和150 mg 胺碘酮，如未转复，则30 min 后均重复给药1 次。结果显示两组使用药物复律期间均未发生严重并发症，伊布利特60 min 内和4 h 内转复率均明显高于胺碘酮组，且从平均转复时间上来说，伊布利特组明显短于胺碘酮组。

3.3 与普罗帕酮

普罗帕酮在临床上常应用于室上性及室性心律失常的转复。亦有研究表明，在房颤、房扑的转复方面，伊布利特的作用效果优于普罗帕酮。郑亚安等[25]将30 例新近发作（1 h～4 d）的房颤或房扑患者随机分入伊布利特组和普罗帕酮组，结果显示，伊布利特组转复率（57.1%）高于普罗帕酮组转复率（43.7%），且前者平均转复时间（13.38±7.44）min 短于后者（19.43±19.55）min，两组均未发生严重不良反应。

4 联合用药

在临床上，合理的药物联合应用能达到提升治疗效果、降低不良反应的目的。

4.1 与β 受体阻滞剂合用

有临床试验研究表明，β 受体阻滞剂联合伊布利特转复快速型心房颤动是安全且能提高疗效的。在Fragakis 等[26]的临床研究中，将90 名平均心率＞110 次/min 的房颤患者持续（17±35）d 随机分为两组，试验组先予静脉滴注艾司洛尔（短效β 受体阻滞剂）将心率降至100 次/min 以下后再予伊布利特复律治疗，对照组直接予伊布利特复律，结果显示，艾司洛尔联合伊布利特转复房颤的成功率[67%(29/44)]高于单纯伊布利特转复成功率[46%(21/46)](P=0.04)。同时，在艾司洛尔联合伊布利特组中，有2 名患者出现短暂心脏停搏后恢复窦律；在单纯伊布利特治疗组中，出现了3例多形性室性心动过速。

4.2 与普罗帕酮合用

在Korantzopoulos 等[27]的随机对照试验研究中，普罗帕酮联合伊布利特治疗组的转复率高于单纯伊布利特治疗组（71.4%&41.1%，P=0.004 4），而单独使用伊布利特组转复时间则短于联合治疗组（20 min&32 min，P=0.001 9）。故普罗帕酮联合伊布利特的作用效果总体说来优于单独应用伊布利特。

4.3 与胺碘酮合用

Dong Z 等[28]将79 例非瓣膜性慢性房颤患者随机分为单纯伊布利特治疗组和静脉注射胺碘酮联合伊布利特治疗组。结果显示，胺碘酮联合伊布利特治疗组转复成功率明显高于单独应用伊布利特治疗组（71.8%vs 51.3%，P＜0.05），联合治疗组的室性心律失常风险低于单纯伊布利特治疗组。随访发现，胺碘酮联合伊布利特治疗组患者窦性心律维持时间（4.36±2.44）月明显高于伊布利特组（2.34±1.75）月，P＜0.01。国外的研究亦证实，胺碘酮联合伊布利特对于转复持续性房颤，是更为有效且安全的[24]。

4.4 与硫酸镁合用

Patsilinakos 等[30]将476 名拟接受药物复律的房扑或房颤患者分为单纯伊布利特治疗组和硫酸镁联合伊布利特治疗组，结果发现，联合治疗组的转复比例高于单纯伊布利特治疗组（76.5% vs 67.3%，P=0.033），且伊布利特治疗组出现室性心律失常的概率（7.4%）明显高于联合治疗组（1.2%）（P=0.002），单纯伊布利特治疗组中有3.5%的患者出现尖端扭转型室性心动过速，而联合治疗组中未出现该种情况（P=0.009）。故硫酸镁与伊布利特合用提高了伊布利特的安全性，并从一定程度上提高了伊布利特的有效性。这也为更安全地应用伊布利特提供了一个新的思路。

5 不良反应

恶心是最常见的非心脏不良反应，而心脏的不良反应则以室性心律失常（室性早搏、单型性或多形性室性心动过速）为多[31]，少数患者可能出现房室传导阻滞或心动过缓等情况[32]；在Nair 等[29]的回顾性研究分析中，应用伊布利特后出现尖端扭转型室性心动过速达4%，而单形室性心动过速的风险高达4.9%。但出现这些情况后，均予药物（硫酸镁等）或电复律治疗后可转复。严密的心电监护以及适时适当的处理可有效避免伊布利特不良反应相关的严重后果。

6 小结

通过越来越多的基础研究和临床实践，让笔者对于伊布利特这一药物应用有了更多的认识，也提供了更宽广的应用思路。对于基础研究而言，伊布利特由于其独特的电生理特性，或可作为选择性的阻滞剂，而研究过程中进行阴性对照的工具；而对于临床应用而言，伊布利特的应用也不止于单纯房颤、房扑的转复，或可应用于更多的心律失常，如一些难治性恶性心律失常等。同时，在应用伊布利特的过程当中，应综合考虑患者年龄、心电图、电解质、基础疾病等多方面因素，做好评估及监测，以及考虑药物联合运用，以减少或控制较严重的不良反应即室性心律失常的发生。