胃食管反流病的治疗进展

徐建峰 周军庆 魏德胜 王彬 傅林海 李铸鹏 喻光懋

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一种由胃酸、胃蛋白酶、胆汁和胰酶等胃内容物异常反流引起的慢性疾病[1]。根据所采用的标准和所监测的地理区域，其患病率为2.5%～25%[2]。近些年，我国的GERD发病率呈现上升趋势，一项大型流行病学调查结果显示，我国存在GERD症状的患者约占3.1%[3]。导致GERD的主要原因是食管反流造成的侵蚀与防御之间的失衡。典型的GERD症状是烧心和/或反流，而非典型症状包括咽喉和肺部症状，如咳嗽、声音嘶哑、非心脏性胸痛和牙齿腐蚀[4]。根据上消化道内镜检查结果和24 h食管内阻抗-pH值监测结果，目前确定了GERD不同的表型。糜烂性食管炎或Barrett食管的诊断并不困难，但功能性部分的诊断仍面临挑战，尤其是在反流性过敏和功能性烧心方面。

目前GERD的治疗方法主要包括心理干预、药物治疗、内镜下治疗和外科手术等。从现阶段循证医学来看，质子泵抑制剂 (proton pump inhibitors, PPI) 和腹腔镜Nissen胃底折叠优于其他治疗技术。考虑到手术具有风险，PPI依旧是GERD的主要治疗手段[5]。对PPI治疗有效但需要长期服药的患者，抗反流手术可作为一种治疗选择。在考虑手术前，必须先进行食管测压和24 h食管pH值监测研究。本文就GERD的治疗进展作一综述。

一、 心理干预治疗

GERD与患者心理情绪状态之间存在着复杂的相互作用。通过使用标准化、可靠、有效的生活质量评估工具，已经证明了GERD患者心理健康方面明显受损[6]。他们更容易表现出焦虑、抑郁、悲观，并且更可能有精神病诊断[7-9]。同时，心理应激源已经被证实会影响食道和胃的生理功能，尽管目前还没有证据证实这些应激增强了病理性酸反流[10]。另一方面，有潜在的独立精神情感障碍(最常见的抑郁症或焦虑症)或慢性疼痛综合征(例如纤维肌痛、慢性疲劳综合征)的患者可能对GERD的治疗反应不佳，尽管有客观证据证明这些患者存在酸反流[11-12]。因此，对于有心理障碍的患者，针对性的使用心理干预治疗成为治疗GERD的一种可能。

二、 药物治疗

1. 中和/抑酸药物

酸中和剂一般用于较轻症状的患者，由于缺乏设计严谨的大型安慰剂对照试验证明其对GERD的疗效，其在治疗GERD方面的疗效十分有限[13]。抑酸药是目前治疗GERD最常用的药物[5,14]，通过抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶的活性缓解症状，包括H2受体抑制剂、PPI和新型的钾离子竞争性酸阻断剂(potassium competitive acid blocker,P-CAB)。

(1) H2受体拮抗剂：安全性好，不良反应少，但也存在作用时间短、不完全酸抑制和快速耐药的缺点[15]。相比PPIs，H2受体拮抗剂对基础酸的抑制作用更强，但对其他原因导致的胃酸分泌抑制作用则较弱。尽管如此，其在世界范围内仍被广泛应用，特别是在夜间反流方面[16]。

(2) PPI：是目前治疗GERD最有效的药物，但仍有部分患者在接受PPI治疗后存在烧心和反流[5,17]。诸多国内外指南将8周常规剂量的PPI作为初始治疗方案，依从性差和剂量不足是疗效不佳的主要原因[18]。在减轻烧心方面，食管炎患者比非糜烂性反流患者有更高的成功率。另外，有研究评估了不同PPI的效果，发现其在症状缓解和食管炎愈合方面存在细微差异[19]。荟萃分析结果显示，按需治疗对许多非糜烂性反流病或轻度糜烂性食管炎是有效的，而严重的糜烂性食管炎或复杂的食管炎(Barrett食管或狭窄)患者需进行长期PPI治疗[20-21]。相比传统PPI，新型PPI能延长抑制胃酸分泌时间，疗效优于传统PPI[22]。

(3) P-CAB：作为全新机制的新一代抑酸剂，P-CAB主要通过竞争性阻断H-K-ATP酶中钾离子的活性，从而发挥抑酸效果。相比PPI，P-CAB具有起效快、抑酸持续时间长、抑酸个体间差异小、饮食对其作用影响最小的特点[23]。在一些随机、双盲、多中心的2～3期研究中，P-CAB 类药物沃诺拉赞(vonoprazan) 均表现出不弱于PPI类药物兰索拉唑(lansoprazole)的效果[24-26]。就实现黏膜破裂的愈合和维持膜上皮细胞的功能而言，沃诺拉赞优于传统的PPI，尽管沃诺拉赞会导致更明显的高胃泌素血症[23]。因此，P-CAB或将成为当前PPI治疗效果不理想的GERD患者非常好的药物选择。

2. 黏膜/屏障保护药物

海藻酸盐可通过在胃表面形成泡沫层，从而阻止胃食管的酸反流，对食管黏膜起保护作用。研究[27]显示，海藻酸钠制剂比PPI和H2受体拮抗剂起效更快。对于中度发作性烧心患者无烧心期，海藻酸钠溶液的疗效不亚于PPI类药物奥美拉唑(omeprazole)[28]。另外，联合使用海藻酸钠和抗酸剂在改善烧心、反胃、呕吐、打嗝症状和餐后食管酸暴露方面比单独使用抗酸剂更有效[29]。在小样本研究[30]中，海藻酸钠与PPI的联合使用被证实可减少食管裂孔疝≥3 cm 患者的酸反流。

硫糖铝在酸性坏境下，可离解为带负电荷的八硫酸庶糖，聚合成胶体，从而保护胃黏膜。一项小样本研究[31]证明，硫糖铝可通过恢复远端食管的运动功能，减少胃食管反流，消除食管黏膜损伤。来自欧洲的经验表明，硫糖铝不仅在治疗消化性溃疡病中有一定的作用，而且对反流性食管炎也有一定的疗效，在症状改善和治愈率方面与H2受体拮抗剂相当。硫糖铝治疗GERD的研究十分有限，目前其应用仅限于妊娠期GERD[32]、药物性食管炎[33]和碱性反流性胃炎[34]。

3. 促动力药

多巴胺受体拮抗剂可通过加强食管下部括约肌张力，防止胃-食管反流，增强胃肠蠕动，促进排空从而降低胃食管反流，包括外周性多巴胺受体多潘立酮和作用于延脑催吐化学感应区多巴胺受体的甲氧氯普胺。这些药物在使用期间必须权衡其不良事件(心脏不良反应，特别是致命性心律失常)与临床益处。由于临床受益不明显和QT间期延长，临床上不推荐常规应用多潘立酮[35]。另外，有研究[36]显示，相比多潘立酮，甲氧氯普胺(胃复安)的风险可能更大。

HT4受体激动剂是临床使用最多、应用最广泛的促动力药，通过促进乙酰胆碱释放，刺激胃肠道发挥促动力作用，主要包括传统的莫沙必利(mosapride))、西沙比利(cisapride)和新型的伊托必利(itopride)、替加色罗(tegaserod)等[37-38]。莫沙必利是第一种无多巴胺受体拮抗作用的高选择5-HT4受体激动剂，因此安全性更好。一项小样本研究[39]表明，莫沙必利可有效改善GERD患者的反流症状，在胃酸反流次数、时间等方面均优于安慰剂。作为新型药物，伊托必利的作用机制与现有药物不完全相同，而替加色罗是具有高选择性和特异性的新一代5-HT4受体部分激动剂，研究显示两者与PPI联用均可增加疗效[40-41]。

胃动素通过作用于平滑肌细胞的胃动素受体，从而促进胃肠道排空。该类药物主要包括红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。有研究[42]证明其可有效促进胃排空，减少酸反流次数；但却受到给药方式单一、容易产生耐受、胃肠道不良反应等限制。

4. 抗反流药物

一过性食管下括约肌松弛(transit lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)参与胃食管反流的发病机制，是GERD发生的基础。目前针对TLESR的靶向药物主要包括GABAβ受体激动剂和mGluR5拮抗剂。这类药可通过减少TLESR的发生率，从而减轻反流症状[43-44]。因为PPI无法减少非酸反流，该类药物在治疗难治性GRED方面具有广阔前景，但由于目前尚处于试验阶段且部分药物有中枢性不良反应，因此尚未推广应用。

5. 精神类调节药物

三环抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可用于某些GERD表型，如反流性过敏和功能性烧心。一项安慰剂对照研究[45]结果显示，氟西汀对于反流性过敏和功能性烧心患者，能有效延长无烧心天数，且效果显著优于奥美拉唑。另外，一项随机、双盲、安慰剂对照研究[46]证实，西酞普兰对反流性过敏有显著疗效。但也有研究[47]发现丙咪嗪在缓解食管过敏症或功能性烧心患者的反流症状方面并不优于安慰剂。这是一个新的、缺乏深入研究的领域。

6. 中药

目前尚无明确的证据表明服用中草药能使GERD患者获益，但其可作为PPI的辅助治疗手段。有研究[48]表明，对PPI抵抗的GERD患者，苓桂术甘汤联合PPI与双倍剂量PPI疗效相当。提示苓桂术甘汤可增加PPI的效果。

三、 内镜下治疗

1. 经口无切口折叠术(transoral incisionless fundoplication, TIF)

TIF通过内镜下对胃食管连接处进行折叠，以增强抗反流屏障功能。根据系统设备或者方法的不同，主要包括EndoCinch缝合术、Plicator全层折叠术、Esophy X胃底折叠术、MUSE 胃底折叠术和经口内镜下贲门缩窄术(peroral endoscopic cardial constriction, PECC)。该技术存在操作难度大、并发症多、效果不明确等问题。目前，TIF被认为是有前景的治疗方法，研究证明其能有效改善患者症状[49]，但目前仍缺乏大样本的研究证实其远期疗效。

2. 射频消融疗法(Stretta术)

内镜下射频消融术通过特殊的经口球囊导管设备将射频能量作用于食管下段黏膜层及黏膜下层到达固有肌层，从而降低组织顺应性，抑制TLESR的次数，减少胃食管酸反流的发生率。一些研究[50-51]表明，射频消融疗法能改善GERD患者的症状，提高患者的生活质量，是一种有效的治疗方法，但有待进一步证明。

3. 抗反流黏膜切除术(anti-reflux mucosectomy, ARMS)

ARMS通过对胃食管连接处进行小范围内镜下黏膜切除术和内镜下黏膜剥离术，形成胃食管连接狭窄从而减少反流。小样本研究[52]证实其能明显改善GERD患者的反流症状、烧心评分和食管pH值。该技术具有可实施性强、无人工材料或填充剂留置的优点，但目前仍缺乏大样本研究证实其安全性和有效性。

4. 内镜下注射或植入技术

该技术主要通过将惰性物质注射或植入到胃食管连接处，从而形成抗反流屏障减少反酸。根据注射材料的不同，可分为Enteryx、Gatekeeper、PMMA、Durasphere。该技术操作简单，但其安全性较差，且缺乏大规模的随机临床实验证明其有效性，用于临床尚需要进一步研究证明。

四、 外科手术

1. 胃底折叠术

该技术通过经腹腔彻底改造胃食管连接处的解剖结构，将胃底折叠形成新的抗反流屏障从而减轻反流，是抗反流手术的经典方法。目前常用的方法包括Nissen手术(360°全胃底折叠术)、Toupet术(270°胃底部分折叠术)和Dor术(180°胃底折叠术)，其中腹腔镜Nissen胃底折叠术目前应用最为广泛[53-55]。抗反流术对大部分难治性GERD有明显疗效。一项系统性回顾分析表明，Nissen胃底折叠术相比TIF或PPI，在增加食管下括约肌(low esophageal sphincter，LES)压力和减少酸暴露方面表现更佳[56]，但也存在创伤大、术后并发症多(部分患者可出现气胀综合征、吞咽困难、腹泻、迷走神经损伤、胃动力障碍和复发性烧心)等缺点。相比Nissen手术，Toupet、Dor胃底折叠术同样有效，且能更好地保留患者的打嗝能力和降低术后吞咽困难的发生率[57-58]。

2. 磁控括约肌增强(magnetic sphincter augmentation,MSA)技术

该技术通过腹腔镜下植入MSA装置于胃食管交界处，增强LES张力，从而减少胃食管反流。MSA技术能有效改善GERD患者的烧心、反流和减少PPI使用[59]。在一项回顾性研究[60]中，前1 000例接受MSA技术的患者中，约0.1%出现围手术期并发症，1.3% 再次入院治疗，3.4% 因发生装置移位再次手术，5.6% 患者因吞咽困难行内镜下扩张治疗。相比Nissen胃底折叠术，MSA技术在术后腹胀、吞咽困难和停用PPI方面无显著差异，且保留了LES生理功能，操作更加简单，具有较好的应用前景；但MSA不适用于巨大食管裂孔疝、食管动力障碍和严重糜烂性食管疾病患者[61]。

3. LES电刺激术

该技术通过外部无线编辑器，调节植入于LES处的脉冲发生器产生电流，刺激LES致其压力增加，从而预防反流。多项研究[62-63]表明，LES电刺激可在不影响LES松弛能力的情况下，有效减少酸暴露和PPI使用，改善GERD患者的生活。一项为期3年的随访研究[64]发现，接受LES电刺激术的患者在随访期间并未发现胃肠道不良反应，且无任何不良事件报道。目前来看，LES电刺激术是一种治疗GERD患者安全有效的方法。

4. Roux-en-Y 胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)

该技术主要用于GERD合并肥胖的患者，通过改变肠道结构关闭大部分胃功能，减缓胃排空，降低吸收，从而大量、长期地减轻体质量，被认为是治疗GERD的有效方法。有研究[65]表明，RYGB能显著减轻GERD症状，改善反流，在长达3年的时间内减少酸暴露。但最近的一项具备长期、完整随访的大规模和基于人群的队列研究[66]提示，RYGB的治疗效果以往可能被夸大了，仍有50%左右的患者需要在术后通过长期服用抗反流药物来控制症状。

随着生活改善和饮食习惯的改变，GERD对人类健康的威胁越来越明显。目前GERD在诊断、治疗方面依旧面临挑战，不断出现的新技术给治疗带来了希望，未来需要更多的研究来证实这些新技术的安全性和有效性。