髓母细胞瘤的流行病学特征和预后

陈立华 孙恺 陈文锦 夏勇 张洪钿 徐如祥

“髓母细胞瘤（medulloblastoma，MDB）”最早由Cushing 和Bailey 于1925 年提出。Cushing 首先描述了MDB 的特征，即倾向于发生在蚓部并向远处转移，容易影响年轻男性患者，在诊断前症状和体征持续时间较短，接受更广泛手术切除的患者存活时间更长。Cushing 时期MDB 治疗的术后即刻死亡率超过30%，预后不良。1953 年Patterson 和Farr 报道了颅-脊髓照射可以显著提高生存率，后颅窝5000 cGy，神经轴其余部分3500 cGy，3 年生存率为65%，但这种生存益处伴随着（对年轻患者）神经认知障碍、二次恶性肿瘤和内分泌功能障碍[1]。

一、流行病学特征

儿童脑肿瘤发病率仅次于白血病（33%），占儿童全身肿瘤的第2 位（20%）。MDB 是儿童最常见的原发性中枢神经系统（central nervous system，CNS）恶性肿瘤，占儿童CNS 肿瘤的16%～25%，占所有成人脑肿瘤的0.4%～1.0%，占所有脑瘤的7%～8%[2]。儿童中MDB 发生率仅次于星形细胞瘤，约占后颅窝肿瘤的40%。Das 等[3]报道儿童脑肿瘤占11.99%，最常见的是MDB（36.00%）、星形细胞瘤（22.87%）及室管膜瘤（9.67%），其中5～14 岁年龄组的发病率最高，约占73.6%。

（一）好发年龄

MDB 可以发生在任何年龄段，但好发于10 岁以内儿童，≤1 岁的发病率约10%，≤2 岁的发病率约20%，≤3 岁的发病率约20%～35%，10 岁以内发病的MDB 占70%，仅30%的患者发生在10 岁以后，80%发生在20 岁以内，平均发病年龄13.4 岁，发病高峰在4～7 岁[2]。随着年龄的增长，其发病率也随之下降，成人MDB 在CNS 肿瘤的占比低于1%[4]。Khalil等[5]报道了62 例MDB 患者，平均年龄为9.6 岁，约10%～15%的MDB 是在婴儿期被诊断出来的。

（二）好发部位和性别

MDB 多见于男性，约占所有MDB 的2/3，男女比例约1.5∶1～3.0∶1。MDB 好发于后颅窝中线部位，多位于第四脑室顶的小脑上蚓部，常侵犯小脑半球、第四脑室及脑干。75%的MDB 位于小脑蚓部，向第四脑室内生长，堵塞脑脊液流出，引起阻塞性脑积水，并可突向脑室和枕大池。Bokun 等[6]报道87例MDB 患儿，中位年龄为8.3 岁（2.5～17.3岁），3 岁以上者82例（94.2%）。孔垂广等[7]报道西京医院10 年期间收治的5790例0～15 岁神经外科疾病患儿，脑肿瘤1561 例（27.0%），其中以胶质瘤（19.7%）、颅咽管瘤（9.0%）、MDB（8.8%）最为常见；幕上肿瘤与幕下肿瘤的比例为1.73∶1.00。Alexiou 等[8]报道335 例颅内肿瘤患儿中，天幕上肿瘤占50.8%，天幕下肿瘤占48.0%，幕上合并幕下肿瘤占1.2%。

（三）发病率

儿童脑肿瘤年发病率为（2～5）例/10 万，19 岁以下MDB的年发病率为0.48（女孩）～0.75（男孩）例/10 万，15 岁以下年发病率为0.5 例/10 万，20～34 岁的年发病率为0.17/10 万，55～64 岁的年发病率下降至0.06/10 万[4,9]。美国0～19 岁人群中的MDB 年发病率为0.4/10 万，每年新诊断MDB 约440例，是该年龄组癌症相关死亡的主要原因[10]。MDB 年发病率有一定的种族和性别差异，白人的年发病率是黑人的1.75～1.85 倍；白人儿童年发病率为4.5/100 万，而黑人为3.1/100万。在英格兰西南部，MDB 年发病率从1976～1984 年的6.2/100 万下降至1985～1991 年的2.8/100 万，这可能与孕前补充多种维生素有关。欧洲学者报道2000～2007 年0～14 岁年龄组的MDB 年发病率为6.8/100 万，其中男性高于女性，1～9 岁儿童发病率最高。黄种人的发病率目前仍无定论，新加坡的调查显示其年发病率为0.73/10 万。出生时体质量较大将会增加MDB 的患病风险。下列因素明显影响发病率：

1.病毒感染：母亲孕期感染病毒后，患儿发生颅内CNS恶性肿瘤的风险增加11 倍。有报道诊断感染JC 病毒在MDB的发生上起重要作用。

2.父母的生活规律：MDB 发病率与父母的生活规律存在一定的关系。母亲孕期过多摄食亚硝基类化合物会增加儿童患CNS 恶性肿瘤的风险，包括烟熏肉和油炸食品等，而摄食蔬菜、新鲜的鱼肉和谷物等会降低儿童患CNS 恶性肿瘤的风险。其中，儿童MDB 发病风险与母亲摄食油炸类食物、父亲有农药接触史有相关性。

3.遗传综合征：6.4%的MDB 与遗传综合征有关。儿童MDB 中有1%～2%合并有Gorlin 综合征，而Gorlin 综合征中MDB 的发病率为3%～5%。而且Rubinstein-Taybi 综合征与MDB 也存在密切关系。

4.其他：孕期补充铁、钙和维生素C，孕前6 周补充多种维生素，可能减少其子女发生神经外胚层肿瘤的风险。

（四）种植、转移

MDB 具有高度的软脑膜种植、转移的特性，易沿蛛网膜下腔播散种植，沿神经轴传播的发生率10%～35%。在约30%的MDB 患者首次诊断时已发生播散转移，约1%～2%的MDB以转移灶为首发症状；＜4 岁发病的MDB 患者的脑脊液播散率为34%，而≥4 岁时仅有14%。Bokun 等[6]报道87 例MDB患儿，M0 期MDB 62 例 （71.3%），M1 期12 例 （13.8%），M2、M3 期13 例 （14.9%），即28.7%的病例发现时已发生转移。MDB 亦有向神经系统外转移的可能性。因此，术前需要行全脑、全脊髓MRI 和脑脊液脱落细胞学检查，细胞学检查应在术前或术后2 周经腰椎穿刺脑脊液检查，经脑室脑脊液检查将会导致检查结果阴性。MDB 主要是转移到脊髓软脑膜表面，预防软脑膜复发，需要进行整个CNS 的MRI 检查而不仅仅是原发肿瘤部位。

（五）生存率

目前MDB 标准治疗策略是手术后辅助综合治疗，包括全脑、全脊髓放射治疗，联合辅助药物化学治疗。关于儿童MDB 预后的报道差异很大，文献报道MDB 的5 年生存率为54%～89.8%，其中大部分在70%以上。标准危险组MDB 患者5 年无复发生存率为70%～80%，而高危组MDB 患者5 年无复发生存率低于60%。欧洲报道MDB 患儿的1、3 和5 年存活率分别为81%、63%和56%；婴儿MDB 的预后较差，5 年存活率仅为33%，1～4 岁MDB 的5 年生存率为47%，5～14 岁生存率为67%[11]。M0 期MDB 患儿的生存率会更高，极少MDB病例可以存活20 年。Bokun 等[6]报道87 例MDB 患儿，平均随访时间为58 个月 （范围4～187 个月），3 年平均总生存率为76.4%，5 年为66.2%，10 年为59.2%；3 年平均无病生存率为75.8%，5 年为62.8%，10 年为56.6%。M0 期患者3 年平均总生存率为86.4%，5 年为74.0%，10 年为63.1%；M1～M3 期患者3 年平均总生存率为48.9%，5 年为44.0%，10 年为37.7%。Packer 等[12]报道5 年总生存率为86%±9%。发达国家有良好的长期生存率，据报道5 年总生存率为65%～71%[13]；在发展中国家，存活率并不乐观。Wang 等[14]对67 例新诊断的MDB 患儿进行回顾性分析，3 年总生存率和无进展生存率分别为55.1%±6.4%、45.6%±6.7%。Padovani 等[15]报道253 例MDB 患者，5 年和10 年总生存率分别为72%和55%。

（六）复发与转移

MDB 复发大多数发生于术后的第2、3 年，首次治疗后的最初2 年内复发占76%。MDB 复发常见于远隔部位，多见于前颅底，复发后的平均生存时间是只有数月（5～41 个月）。复发的风险随M 期的进展而增加，复发的保护性因素包括M0期和放射治疗、化学治疗联合治疗[16]。患者在完成治疗后，需要通过常规影像学检查和体检进行密切监测。

二、影响预后的因素

影响MDB 生存期的因素主要有肿瘤的分期、肿瘤是否播散转移、残余肿瘤大小、年龄及肿瘤病理和分子分型，并据此将患者进行风险分级。肿瘤转移（脑脊液种植）、肿瘤次全切除、大细胞/间变型MDB 是预后的影响因素。肿瘤分期、钙化、术后治疗（放射治疗、化学治疗等）、术后KPS 评分和分子亚型均与MDB 总生存率相关[16]。在接受辅助治疗的患者中，MDB 的分子亚型比组织病理学更能预测患者的生存率。Jiang等[17]报告其5 年期无进展生存率和总生存率分别为47.1%±4.6%和54.6%±4.6%，肿瘤全切除、无脑脊液转移的患者和肿瘤次全切除组的MDB 患者的无进展生存率和总生存率更好。Wang 等[14]对67 例新诊断的MDB 患儿进行回顾性分析，结果表明标准危险组、术后放射治疗联合化学治疗、诊断年龄较大（≥3 岁）、全切除术、家庭年收入高于3000 美元、生活在城市地区是预后的有利因素。

（一）年龄和性别

MDB 患儿患者预后较成人差，男性较女性预后差，≥3岁的普通危险组预后较好，其5 年总生存率可达80%。婴幼儿MDB 的生物学特性是侵袭性更强，更容易沿神经轴种植播散；年龄较小的患儿肿瘤往往较大而难以获得全切除；低龄患儿全脑脊髓轴放射治疗的神经毒性大，常常仅接受小剂量的神经轴和后颅窝的放射治疗；因此，婴幼儿MDB 预后更差。有文献报道1 例2 岁前诊断的MDB 患儿，1 年生存率为32%，5 生存率为12%。Khalil 等[5]报道62 例MDB 患儿，均按标准方案接受放射治疗和化学治疗，放射治疗时的年龄和临床症状的年龄是影响认知结果的显著因素。＜3 岁的患儿在手术后有明显的残余、大细胞/间变型组织学和转移灶，预后较差[18]。

（二）肿瘤的部位、种植和转移

位于中线的MDB 较位于小脑半球者有更差的预后。Padovani 等[15]报道253 例MDB 患者，认为生存率与脑干受累、第四脑室底受累（V4）显著相关。男性、儿童、位于中线的MDB 患者的术后平均生存期要比成人女性、位于半球的MDB 患者短。Chang 等[19]表明分期（M0～M4）确定的转移性播散可显著预测不良预后。

在术前已有播散以及肿瘤复发或转移是影响MDB 预后的独立危险因素，尤其是已接受过全脑、全脊髓放射治疗的患者，肿瘤复发后治疗的2 年生存率为46%，5 年生存率约为25%，包括再次手术治疗、再次立体定向放射治疗、大剂量化学治疗加自体干细胞治疗、生物靶向治疗或某种组合。但局部复发患者的治疗通常比播散性种植转移患者的治疗更为有效。Bowers 等[20]报道41 例复发性MDB 患者，其复发的中位时间是1.8 年，复发后3 年总生存率仅为5.0%±3.3%，提示MDB 复发后预后不佳。M1 期MDB 的5 年总生存率为47%，M2 期患者为51%，M3 期患者为42%[21]。Yu 等[16]认为MDB 的总生存率与M 分期密切相关（P=0.014）。

（三）肿瘤切除率

先前的研究表明，切除程度是影响MDB 患者预后的关键因素[22]。肿瘤残留若肿瘤残留≥1.5 cm2，传统上被作为一个高危因素，需要采取更加激进的治疗方案。Pogorzala 等[23]报道不完全手术切除与不良预后相关。MDB 最大限度的安全手术切除仍然是治疗的标准，但当并发症发生的可能性很高时，不建议手术全切除，因为与近全切除相比，完全切除没有确切的益处。Thompson 等[24]将787 例MDB 患者切除范围分为完全切除（无残留肿瘤）、近全切除（剩余肿瘤＜1.5 cm2）或次全切除（剩余肿瘤≥1.5 cm2），发现全切除术比次全切除术有无进展生存益处，但没有总体生存效益。对于WNT、SHH 或第3 组肿瘤患者，在更大程度的切除范围内，没有明显的生存效益；对于第4 组肿瘤患者，与次全切除相比，完全切除可提高无进展生存率，尤其是转移性疾病患者。Atallah 等[25]报道44 例第四脑室肿瘤患儿，认为预后差（根据总生存率和无进展生存率）与次全切除有关（P=0.020）。

（四）放射治疗和化学治疗

标准的放射治疗能显著改善MDB 的预后，包括局部+全脑+全脊髓。在＞3 岁儿童中，最有效的治疗是放射治疗联合化学治疗，可使80%的标准危险组MDB 患儿和60%～70%的高危组MDB 患儿获得长期的疾病控制。对于标准危险组，尝试放射治疗剂量从35.0 Gy 降低到23.4 Gy，尽管出现了很多早期复发的病例，但2 组的5 年无病生存率分别为67%（36 Gy组） 和52%（23.4 Gy 组），差别并不大；若在减量放射治疗（23.4 Gy）的基础上增加辅助化学治疗，可以取得更好的效果，意味着标准危险组可采用较低的放射治疗剂量。目前，肿瘤切除后尽快放射治疗，然后采用维持化学治疗，减量放射治疗联合化学治疗已成为标准危险组MDB 的标准治疗方案。亦有采用“三明治”疗法，即化学治疗-放射治疗-化学治疗的方案，但大宗病例研究显示该疗法效果欠佳。因此，放射治疗联合化学治疗的临床价值仍需大宗病例的进一步研究证实。

头颅放射治疗是导致渐进性脑损伤的主要原因，神经认知障碍是所有长期影响中最普遍的一种，发生在所有年龄组。无论是对肿瘤床进行强度调节放射治疗，还是剂量的过度分割都不能降低未来认知能力下降的风险。全脑放射治疗时年龄越小，放射治疗剂量越大，受照射的脑容量越大；神经认知缺陷的可能性和严重程度就越高。辐射剂量越大，白质损伤越严重。Khalil 等[5]报道62 例MDB 患儿，均按标准方案接受放射治疗和化学治疗，全脑放射治疗的MDB 至少有一项神经认知功能测试中都有明显的损伤，表明幸存者患者在解释社会情况、获得社会和文化知识以及发展社会判断方面存在困难。尽管接受颅内放射治疗的剂量减少，但7 岁以下儿童的智商与对照组相比有显著下降；与智商下降相关的因素包括性别、年龄、治疗、预处理智力功能水平和放射治疗总剂量。除了治疗的神经迟发效应外，放射治疗还可导致内分泌功能障碍。甲状腺功能不全的出现取决于接受的总剂量的辐射。

（五）危险度分级

基于组织病理学分型将MDB 分为高危组、标准危险组和低危组，分级的主要依据是有无蛛网膜下腔转移、患者的年龄及术后残留的大小。MDB 危险分层治疗是目前主要的治疗策略，但仍需进行临床多中心大宗病例随机对照试验进行验证。据报道，MDB 患儿的总生存率为50%～60%，标准危险组患儿的生存率为70%～80%，高危组患儿的生存率为30%～40%[26]。非播散性标准危险组MDB 的存活率可达85%，非播散性高危组患儿的生存率可达65%～70%。Gatta 等[27]报道3岁以上患儿的标准危险组，经手术切除、颅脊髓放射治疗和化学治疗后，总治愈率为70%～75%。Wang 等[14]对67 例新诊断的MDB 患儿进行回顾性分析，标准危险组是预后的有利因素。采用综合疗法，标准危险组和高危组的5 年总生存率分别为85%和60%[28]。2016 年，Ramaswamy 等[29]基于分子分型，将肿瘤术后5 年生存率的风险分层分为低危组（生存率＜90%）、标准危险组（75%～90%）、高危组（50%～75%）、极高危组（＜50%）。肿瘤不强化、瘤内强化不明者，属低风险组，预后通常较好，应积极手术切除，术后辅以放射治疗和化学治疗；肿瘤明显强化或呈渐进性强化特点，属高风险组，预后往往较差。

（六）组织学类型

按照第四版世界卫生组织（World Health Organization，WHO）CNS 肿瘤分类标准，将MDB 分为经典型、纤维型/结节型、广泛结节型、大细胞型、间变型5 种。目前认为，纤维型/结节型MDB 和广泛结节型MDB 比大细胞/间变型MDB 具有更好的预后，大细胞/间变型MDB 预后最差，属于高危因素，但所占比例最少。Atallah 等[25]认为大细胞/间变型MDB 患者有较差的总生存率和无进展生存率。经典型MDB 患者的无进展生存率和总生存率均优于纤维型/结节型MDB，且经典型MDB 和纤维型/结节型MDB 的无进展生存率均明显优于大细胞/间变型MDB。Jiang 等[17]对经典型MDB、纤维型/结节型MDB 和大细胞/间变型MDB 研究发现，5 年期无进展生存率分别为51.4%、50.0%和9.1%。

（七）分子分型

2016 年，WHO 肿瘤分类标准将MDB 分为WNT 激活型、SHH 型（SHH 激活TP53 突变型，SHH 激活TP53 野生型）、第3 组和第4 组（合称为非WNT/非SHH），分别具有不同的生物学特点。同一病理类型的MDB 预后可能因遗传的不同而有很大的差异，尽管在组织学上相似，不同分子亚组的MDB都表现出不同的行为和预后。预后不仅取决于组织学，还取决于分子分型[30]。4 个不同亚型的MDB 具有不同的分子特征和预后，WNT 亚型MDB 患者的预后最好，其次是SHH 亚型，与 非WNT/非SHH 亚 型MDB 患 者 相 比，WNT 或SHH 亚 型有更好的生存结局[16]。WNT 型MDB 缺乏功能性血-脑屏障，这有助于增加WNT 肿瘤的全身化学治疗途径，获得良好的治疗效果。这种血-脑屏障破坏是由肿瘤分泌的WNT 拮抗剂的旁分泌信号所驱动的，WNT 拮抗剂阻断了邻近内皮细胞旁分泌WNT 信号的正常过程。因此，抑制WNT 破坏BBB、提高化学治疗在其他MDB 亚型中的渗透是未来的研究方向。

综上所述，儿童MDB 有其独特的临床流行病学特点，掌握影响其预后的因素有助于改进治疗策略，提高MDB 的预后。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突