基于人工智能的影像组学与数字病理学研究在脑胶质瘤诊断中的应用进展

曹勇勇 付饶 吕宏尧 易旻晗 尹宏鹏 吕胜青

脑胶质瘤是中枢神经系统常见的原发恶性肿瘤之一，其具有较高的致残率和致死率[1]。目前，脑胶质瘤的初步诊断依靠传统的影像学检查，如CT、MRI 检查等，但最终确诊需要病理学诊断[2]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）根据组织病理学特征将脑胶质瘤分为低级别（Ⅰ和Ⅱ级）、高级别（Ⅲ和Ⅳ级）脑胶质瘤。2016 年WHO 推出新的中枢神经系统肿瘤分类标准，依据肿瘤的分子病理特征进行了新分类，特别是脑胶质瘤，引入了异柠檬酸脱氢酶1/2 突变情况，将其作为肿瘤分类和预后评估的重要指标，此外染色体1p/19q 联合缺失状态、O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶启动子区甲基化、α 地中海贫血伴智力低下综合征X 连锁基因突变、端粒酶逆转录酶启动子突变、人组蛋白H3.3 K27M 突变、BRAF 基因突变、PTPRZ1-MET 基因融合、miR-181d 和室管膜瘤RELA 基因融合等标志物也作为胶质瘤分子病理诊断的重要依据[1,3]。脑胶质瘤的传统治疗方案为最大范围安全切除、放射治疗、替莫唑胺联合治疗[1]。

一、人工智能概述

人工智能（artificial intelligence，AI），即通过计算机程序模拟并呈现人类智能的一种技术，也指人造机器表现出的智能。AI 的起源很早，其历史可以追溯到20 世纪50 年代。1950年，图灵提出“机器会思考吗？”这一问题，为即将问世的AI提供了科学性和开创性的构思。1956 年，由麦卡锡、明斯基、罗彻斯特和香农共同发起并邀请其他6 位年轻的科学家参加的会议上，首次提出了“人工智能（AI）”这一术语，这是人类历史上第一次AI 研讨会，标志着国际AI 学科的诞生，具有十分重要的历史意义[4]。此后，AI 进入了长达20 年的黄金时期，机器翻译、博弈等作为了该时期的主要研究方向[5]。1988 年，随着专家系统的深化及推广，AI 迎来了第二个黄金时期。2006 年，深度学习（deep learning，DL）这一理念的提出，加快了苹果公司（Apple Inc.）的Siri 问世，更使得谷歌DeepMind团队的AlphaGo 程序以4∶1 击败韩国围棋冠军李世石，开启了AI 诞生不足百年的第三次黄金时期。

二、AI 在医学领域中的应用进展

AI 技术使计算机能够模拟人类的思维过程，完成学习、解决问题、规划等任务，解决相对独立的智能问题，代替人员更快速精确地进行繁重的科学和工程计算[6-7]。正因如此，随着当今各行业各领域的技术发展和革新，AI 的应用改变了效率和精度不足的现状，已取得大量瞩目成果。

（一）医用机器人

自1959 年第一台工业机器人问世以来，在经过半个多世纪的发展，机器人在众多领域已经取得巨大的成就。为了解决医学领域的相关问题，医用机器人应运而生，包括手术机器人、护理及康复机器人。手术机器人包括微创手术机器人、显微外科手术机器人、腔镜手术机器人、微创血管介入手术机器人等，其以达芬奇机器人为典型代表。达芬奇机器人不是传统意义上的机器人，而是辅助术者更好地进行手术的一种高级机器人平台，其具有视野广阔、操作灵活、稳定性好、精度高、创伤小的优点，并且可以降低术者的疲劳，从而减少人为因素造成的失误，但也存在着费用昂贵、缺乏触觉反馈、过于笨重等问题[8]。

（二）远程医疗

目前远程医疗技术已相当成熟且初具规模。全国已有多家医院与第三方平台合作搭建远程医疗平台（如解放军总医院、北京大学国际医院、BSmartD、阿里健康等），借助AI 为患者提供远程医疗服务。诊疗时医生在远程医疗平台输入患者的疾病情况、既往治疗和各种检查结果等数据，系统会参考目前最前沿的国际诊疗方案及临床试验项目情况，给患者规划一套标准的治疗方案建议，包含总体治疗时间规划、推荐方案、可考虑方案和不推荐方案等[9]。

（三）辅助影像诊断技术

西医领域中的影像学、医学检测与AI 相结合的AI 辅助影像诊断技术发展前景良好、成果丰硕。影像学从业人员短缺、诊断速度慢、图像分析精准度不足，而AI 辅助影像诊断技术着手于临床病理特征与检验操作结果，利用卷积神经网络、霍普菲尔德神经网络、生成式对抗网络技术实现图像分类、目标检测、物体分割和图像生成[10]。DL 模型在多项多种影像模态相关任务中已接近甚至超越人类专家的水平，同时提升医学影像质量，能够转换不同影像模态，减少辐射剂量及采集次数，还能提供大量迁移学习研究实例，对二维模型进行三维改造和探索多种DL 模块的协同作用[11]。

（四）药物研发及药物警戒

AI 运用大数据和机器学习技术，深度学习化合物的构效关系、分子结构和药物筛选，广泛用于药物分子挖掘、生物标志物筛查、药物有效性和安全性测定环节。在西医和传统中医上，AI 能大幅降低药物研发成本，提高所涉及的各个研究过程的效率，并减少研究文化之间的壁垒[12]。考虑到药物研发的复杂性和受监管的特性，国际上目前采取好奇而谨慎的态度，还需通过获取适当的数据集、提出新假设、多目标优化、缩短AI 开发周期、转换AI 研究文化和思维方式来改进此技术。药物警戒是利用计算机对药物药理特性进行分析，从而实现对药物检测、监测、预防不良反应发生的目的，具有方便、快捷、安全、经济等优点，可以减轻研究人员的工作量，但同时因为临床工作的复杂及多变性，还有许多问题需要进一步去完善[13]。

（五）脑-机接口

脑-机接口（brain computer interface，BCI）是一种不需要常规大脑输出通路（外周神经和组织）即可实现人脑与外界之间建立信息联系的通讯系统[14]。BCI 的目的是先量化大脑信号来表明用户的意图，将这些意图转换成设备命令，最后完成用户的意图。为了实现用户的意图，一般需要经过信号采集、特征提取、特征转换和设备输出4 个主要步骤[15]。BCI出现为神经肌肉疾病、脑瘫、脊髓损伤、卒中或外伤造成严重残疾的患者的治疗带来了全新的思路。目前，BCI 的研究和开发取得了令人瞩目的成就，但从实验室到临床应用还有很多问题需要解决[16]。

三、AI 在脑胶质瘤影像诊断中的应用

不同级别的脑胶质瘤的治疗方案、预后有着明显的差异。精准的脑胶质瘤分级对患者治疗方案的选择、生存期的预测有着重要的指导意义。高、低级别脑胶质瘤在某些方面可能具有相似或相同的影像学表现，使传统影像学技术在脑胶质瘤的精准分级中具有一定的局限性，而且传统影像学还受到放射科医师的经验、知识水平以及对正常组织影像学表现的掌握的影响[17]。近年来，随着AI 的发展、大数据时代的来临以及“医工结合”等新学科交叉的兴起，影像组学应运而生，为脑胶质瘤的精准诊断提供了新的思路。

影像组学是高通量数据收集影像信息和量化特征，然后利用统计学和计算机对数据进行深入分析的一种方法，从而对影像学进行更准确的评估[18]。影像组学的应用过程比较复杂，先选择较为标准的临床影像图片，然后识别和分割感兴趣区域（region of interest，ROI），提取病灶图像特征并量化，最后对量化的特征与数据库数据进行整合，建立预测或分类模型[19]。影像组学具有无创、可重复、可量化、可动态观察的优点，从而更好地协助影像科医师。影像组学在脑胶质瘤中的应用包括对脑胶质瘤的精准分级、放射治疗靶区的精准勾画、治疗监测和预后评估等[20]。吴亚平等[21]对161 例脑胶质瘤患者进行回顾性研究，先获取临床影像数据，将ROI 中的影像数据转化为量化特征，并利用高级数学模拟算法，可以对脑胶质瘤进行精准诊断，从而实现对脑胶质瘤的精准分级，该研究证明使用Logistic 回归模型对脑胶质瘤进行精准分级具有较高的敏感度和准确度。对于脑胶质瘤，传统治疗方案为根治性手术切除，辅以放射治疗、化学治疗。术后放射治疗能够显著提高脑胶质瘤患者的中位生存时间、无进展生存期和总生存期[22]。但因脑胶质瘤与正常脑组织之间分界不明显，放射治疗极易损伤正常脑组织，导致患者认知能力下降。精准放射治疗因其高精度、高剂量、高疗效及低损伤的优点而得到广泛应用[23]。因此，为使疗效最大化及正常脑组织损伤最小化，这就需要对放射治疗靶区的精准勾画，但放射治疗靶区的精准勾画一直以来是脑胶质瘤放射治疗中的一个难点。刘锐等[24]对30 例脑胶质瘤患者（均经病理证实）进行回顾性研究，表明应用MIM Maestrover6.7.5 软件行CT-MRI 融合后的图像可以有效减少放射科医师主观扩大勾画靶区范围，能较准确地区分肿瘤边界，从而实现对放射治疗靶区的精准勾画，而且，在提高靶区剂量分布的均匀性及降低高剂量照射体积等方面均优于CT 图像计划，能有效降低正常脑组织的受照剂量，从而更好地保护正常脑组织。

随着AI 的发展，其在医学领域中得到了广泛的应用，其中最具有发展前景的为AI 与医学影像的结合。在肿瘤影像学中，AI 在肿瘤的检测、表征和监测方面发挥着重要的作用[25]。AI 作为一种辅助手段，在提供精准诊断的同时显著提升了工作效率，有利于减轻放射科医师的工作量，也有利于降低低年资放射科医师的误诊率、漏诊率[17,25]。但仍有一些问题亟待解决，如医学数据的标准化、数据安全、个人隐私等问题，当这些问题得到有效的解决时，AI 才能更好地服务于人[26]。

四、AI 在脑胶质瘤数字病理学分级中的应用

数字病理学是将计算机与网络等数字化技术应用在病理学领域，通过现代数字系统与传统影像学技术设备有机结合的技术。其通过全自动显微镜或者光学放大系统扫描采集得到高分辨的数字图像后，再使用计算机对得到的图像智能化的自动进行高精度、多视野、无缝隙拼接和处理，得到优质的可视化数据来应用到病理学的多个领域[27-28]。计算机技术克服了手工评估的局限性，也为组织学家提供了辅助性的意见。

目前在数字病理学方面的科技水平发展已经取得了一定的成果。当前在一线的临床诊断中普遍使用的数据挖掘技术，与神经网络技术对比，其优点是：（1）在进行具体的数据收集以及数据分析的过程中，由于病例中可能会有多项信息包含了模糊值，甚至还有部分信息包含了缺失值，导致了人工神经网络算法在学习时易于产生过拟合，而支持向量机实现了统计学习理论中的结构风险最小化原理，克服了过拟合问题；（2）其分类面是一个线性超平面，有定量关系表达式，所以计算所得到的结果在测试样本的平均准确率和所获取知识的可理解性等方面，都优于常用的神经网络和规则提取方法[27]。在此基础上，利用AI 技术，为构建的数字病理学研究成果搭建基于机器学习的疾病诊断技术，助力病理学研究成为当前医工结合的重要方向。

为了揭示AI 技术在肿瘤病理学中的作用，病理学者Saima Rathore 带领团队从癌症基因组图谱数据库获得了一组735 份胶质瘤患者的全幻灯片数字病理图像 （中位年龄：49.65 岁，男性：427 例，女性：308 例，中位生存期：761.26 d），包含有价值肿瘤区域的、具有足够组织学特征的、没有任何染色伪影的子图像。从子图像中提取的一些包含常规（强度、形态学）和高级纹理特征（灰度共生矩阵和灰度游程矩阵）的临床测量方式及影像特征被进一步用于训练具有线性结构的支持向量机器模型。该团队使用先进的模式分析方法对一组进行了体外数字病理成像的胶质瘤患者进行了研究，确定了胶质瘤患者组织学分级的病理影像学特征，并研究了最显著的病理特征。最重要的是，所提出的影像学特征是从病理图像中提取的肿瘤形态和生理特征的综合和多样化的衍生物，特别是从基于正向特征选择的数字病理图像中提取了17个常规影像特征和11 个高级纹理特征，并观察到通过纹理特征进行的放射表型比对胶质瘤的临床和常规影像特征具有更高的预测价值。研究结果表明：通过纹理特征进行放射表型分析，结合常规影像学特征和患者的临床特征，可以提高分级预测，因此，其有潜力作为一种基于病理学影像的实用生物标志物[29]。因此，科学应用AI 在脑胶质瘤数字病理学研究领域具有重大意义。

虽然目前使用影像学技术诊断脑胶质瘤的准确率已经达到了80%以上，但其准确度明显低于快速冰冻切片检查法和免疫组化法（准确度均在95%以上）。但是，从疾病层面来看，必须要先进行拟诊断才能实施后续手术治疗，进而在手术过程中获取更好的病理学标本，制成优质的病理学切片，指导后续治疗[30]。因此，应当尽量提高初次诊断时的检测精确度，为后期的精准治疗打下基础。

五、AI 在脑胶质瘤影像组学与数字病理学研究中的应用展望

随着AI 的飞速发展，医学领域对AI 的需求也日益增加。目前AI 在影像组学和数字病理学领域的研究已取得显著成果，但要将AI 与疾病诊断更好地契合，还有很多问题亟需解决。

（一）数据共享及其标准化

AI 算法模型的开发和验证高度依赖于训练数据集，因此庞大、高质量且注释良好的数据尤为重要[31]。但脑胶质瘤的发病率较低，且目前绝大多数可用的数据被限制在个别机构和医院系统内，所以多机构、多中心的数据共享是很有必要的[32]。数据作为AI 算法最核心的组成部分，其标准化对于医学领域至关重要。尽管近年来公开的医疗数据量逐渐增加，但真正在注释、质量保存等方面进行过整理的数据却不多，需要进一步对数据的普遍性和可重复性等进行优化。

（二）AI 算法通用性

虽然AI 算法使用许多特征来进行决策，但分析过程并不容易被人理解，因此目前的许多AI 算法无法被其他研究人员重新创建，这就需要进行一些解决AI 的这种“黑箱”性质的研究，以突破AI 算法通用性的阻碍[33]。

（三）“专业”医生较少

放射科和病理科医生对于AI 算法的开发十分重要，神经外科医生同样也是AI 算法未来临床上有力的监督因素，然而接受过AI 培训的医生相对较少，这意味着普通医生向“AI 辅助下的医生”转型还需要很长一段的时间。

综上所述，由于医疗AI 存在很多困难，还处于相对“弱智”的阶段，并未与患者接触进入深层沟通的领域，但是未来AI 突破上述挑战后，将在医疗领域发挥巨大作用，改变医疗手段甚至医疗模式，推动医学进一步发展。

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