116例药物性肝损伤患者的临床特征分析

殷杰 刘韬韬 沈锡中

药物性肝损伤是指药物常规使用时所发生的意外肝损伤，包括肝实质细胞及其他肝细胞的损伤[1]。2013年国内药物性肝损伤Meta分析显示抗结核药物及补充代替药物是最常见的致病药物[2]。近期基于多中心的临床回顾性研究证实中药、草药及膳食补充剂、抗结核药物是导致我国住院患者DILI的主要病因[3]。本研究通过回顾性分析DILI患者临床资料，为临床提供诊治经验。

资料与方法

一、研究对象

参照2015年《药物性肝损伤诊治指南》推荐的DILI诊断标准：肝功能异常前有可疑药物应用史；排除其他肝损伤原因，如病毒、酒精、免疫、代谢等[4]。因果关系评分(roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)>8 分，非常可能；6～8分，很可能；3～5 分，可能；1～2 分，不像；≤0，无关[5,6]。选取2016年11月至 2019 年11月在上海复旦大学附属中山医院住院的DILI患者，将RUCAM评分≥6分患者纳入本研究，共116例。临床分型标准参考国际医学科学组织理事会建立、修订的判断标准，①肝细胞损伤型： R≥5；②胆汁淤积型：R≤2；③混合型：2

二、研究方法

采用回顾性的调查研究方法，收集患者一般情况、可疑药物用药史、饮酒史、合并肝病史、实验室检查、影像学检查、肝穿刺、治疗、转归等资料。

三、统计学方法采用

SPSS 21.0软件进行数据处理。计量资料以中位数和四分位数间距表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

116 例患者中男性47例，女性69例，年龄21～83岁，主要集中在40～69岁。18例有饮酒史，16例合并脂肪肝，5例合并HBV携带，2例合并血吸虫肝病，2例合并酒精性肝病，2例合并自身免疫性肝病；13例患者处于免疫抑制状态(恶性肿瘤、自身免疫性疾病、特殊感染服用免疫抑制剂)；我院首诊48例(41.4%)，外院首诊68例(58.6%)。

二、可疑药物

116例患者中75例(64.7%)只应用过中草药或中成药，23例(19.8%)只应用过西药，中西药联用者11例(9.5%)，7例(6.0%)只服用过保健品。其中西药导致DILI为多种药物联用，以抗微生物药物(7例)、解热镇痛药(5例)居多，化疗及肿瘤靶向药物4例，他汀类药物3例；中药DILI常见为含三七(13例)、何首乌(8例)、淫羊藿(2例)的制剂及汤药。

三、服药到症状出现时间

时间跨度从1 d至2年，中位时间为28 d，主要集中于服药后7～84 d。

四、实验室检查

116例患者中自身抗体阴性49例(42.2%)，自身抗体阳性(57.8%)，其中自身抗体以ANA阳性为主。116例患者肌酐均在正常范围内；血清白蛋白范围为16～49 g/L，中位数为40.55 g/L，白蛋白降低患者19例(16.4%)，正常范围患者97例(83.6%)； INR范围为0.8～3.63，INR延长31例(26.7%)，INR正常85例(73.3%)。DILI分型，肝细胞损伤型82例(70.7%)，胆汁淤积型16例(13.8%)，混合型18例(15.5%)。中草药所致的DILI患者首诊时ALT、AST、γ-GT高于西药所致DILI患者(表1)。9例RUCAM评分在6～8分患者进行了肝活组织检查(7.8%)，7例自身抗体阳性，病理表现均提示药物性肝损伤可能，只有1例肝穿病理提示DILI合并AIH可能。不同DILI分型的肝穿刺比例差异有统计学意义(χ2=6.923，P=0.031)，其中混合型肝穿刺比例最高。

五、治疗与预后

除了停用可疑肝损伤药物，保肝及退黄等支持治疗外，其中44例患者评估后使用了糖皮质激素(37.9%)。激素治疗组患者首诊时TBil、DBil、ALP值显著高于非激素治疗组，且Alb水平显著低于非激素治疗组(表2)。110例治疗后好转(94.8%)，6例无效(5.2%)，其中2例住院期间死亡。 治疗无效组患者首诊时TBil、DBil和INR值均显著高于治疗好转组患者，血清Alb水平显著低于治疗好转组患者，二组间ALT、AST、γ-GT、ALP值差异无统计学意义(表3)。

表1 中草药与西药导致DILI的生化指标比较[M(QR)]

表2 非糖皮质激素治疗组与糖皮质激素治疗组间生化指标比较[M(QR)]

表3 治疗有效组与无效组间生化指标比较[M(QR)]

讨 论

中草药及营养保健品已经成为导致我国DILI的主要原因之一[8]。湘雅二院超过1/3的住院DILI患者的可疑致病药物为中草药[9]。在我院的回顾性数据里，中草药及保健品是导致药物性肝损害的主要原因，占80.7%。

我国DILI以肝细胞型为主，混合型次之，淤胆型最少，女性老年患者更易发生严重的DILI[3]。此外女性DILI患者进展为急性肝衰竭风险更高[1]。另一项国内回顾性研究表明，DILI多发生于老年女性，相比于西药，中药导致DILI的生化指标异常更明显，多数DILI患者预后良好[10]。本研究提示DILI患者中老年女性居多，肝损伤型DILI为主。中老年女性可能是DILI的易感人群，这需要进一步循证医学验证。

国内外的DILI最新指南指出，DILI诊断为排他性的，主要依赖于RUCAM评分系统；肝穿刺不是诊断主要手段，主要适用于实验室检查不能除外的AIH情况[4,11-12]。本研究中9例患者进行了肝穿刺，肝穿刺结果均支持DILI诊断，其中只有1例合并AIH。本研究表明混合型DILI是肝穿刺的主要DILI类型，有待于大样本及多中心数据支持。

停药是DILI治疗的首要原则。糖皮质激素治疗在DILI治疗中存在着争议[13]。国内外指南推荐糖皮质激素主要用于免疫机制介导的DILI[4,11]。研究发现对护肝治疗不应答的伴有自身抗体阳性的 DILI患者，可选择中小剂量、中短疗程的糖皮质激素治疗，但停药后病情易复发[14]。本研究数据分析表明糖皮质激素治疗主要应用于胆汁淤积性患者，激素治疗组患者相对病情较重，激素组好转率低于非激素治疗组，因此DILI时使用糖皮质激素需谨慎。

多数DILI患者停药后予以对症支持治疗，预后良好，少数患者会进展为急性肝衰竭甚至死亡[3]。本研究数据提示近95%患者治疗后好转，首诊时TBil、DBil、INR、Alb可能是DILI患者预后不佳的实验室指标。

总体来说，中老年女性为DILI易感人群，中草药是DILI的主要药物，肝细胞型为DILI主要类型，多数患者预后良好。肝穿刺可能有助于混合型DILI的诊断。因此在临床工作中，加强对患者宣教，尽量避免不需服用的药品尤其是中草药及保健品；如需服用相关药物，定期监测肝功能，尽早发现异常，及时停药，是预防DILI的重要手段。