慢性乙型肝炎患者服用核苷(酸)类药物的依从性调查及其影响因素分析

韩宗儒 闵晓春 沈启刚 尹有宽 王森

核苷(酸)类似物(NA)药物治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)，能够有效抑制HBV的复制，并显著降低发生肝硬化和肝癌的风险，但是并不能完全将其清除，因此需要长期维持治疗，甚至可能终身服药[1-2]。恩替卡韦(ETV)和富马酸替诺福韦酯(TDF)耐受性较好，不良反应较小。但长期甚至终身服用仍然会引起耐药性、服药依从性差，且需要更昂贵的联合治疗等问题[3,4]。

有研究表明，对治疗的依从性差是导致慢乙肝患者治疗失败及发生病毒学突破的重要原因[5-7]。由于依从性差导致的停药可能使患者面临严重的肝脏炎症甚至失代偿的风险[8]。因此，为了保证长期抗病毒治疗的有效性，评估接受抗病毒治疗的慢乙肝患者的用药依从性是非常重要的。本研究通过标准化的调查问卷评估慢乙肝患者对NA治疗的依从率，分析与治疗依从性相关的预测因素，以及不同依从性的患者与慢乙肝抗病毒治疗效果之间的关系。

资料与方法

一、研究设计和入选人群

收集2018年2月至2019年10月在华山医院和上海市嘉定区中心医院肝炎门诊接受治疗的慢乙肝患者。符合条件的入选者为年龄>18岁，接受NA治疗超过3个月的慢乙肝患者。根据最新中国慢乙肝防治指南进行了诊断和分类。排除IFN-α治疗者，合并HCV、HIV感染者，怀孕患者，吸烟和饮酒者，恶性肿瘤患者。所有受试者均知情同意。

每位入选患者在就诊时都完成了一项问卷调查。内容包括年龄、性别、教育和就业状况、家庭月收入、医疗保险状况等，临床数据包括HBV感染史，既往和目前的治疗方法，是否存在肝硬化或者肝纤维化，治疗期间出现的不良反应等。此外，包括目前的治疗方案，抗病毒持续时间，每天所服用的药物数量，是否在固定的医院和门诊进行随访，是否应用辅助工具如闹钟或者家人提醒等等。

回顾性分析了病史资料和相关临床数据如病毒学应答和病毒性突破相关的情况包括病毒载量，肝功能的变化等。

二、依从性评估

依从性评估参考Morisky检验，主要内容是根据患者的自我报告主观评估对慢乙肝治疗的依从性，通过问卷的形式询问患者前3个月内漏服药物的数量以及漏服药物的原因。问卷主要包括4个方面：①在过去3个月内是否有漏服抗HBV药物的情况；②漏服药物的原因是什么；③平时通过什么方式来提醒自己每天按时服药；④是否被告知按时服药对慢乙肝治疗的重要性。过去3个月漏服药物≤1 d被认为是足够的依从性。

三、统计学方法

连续变量用均数±标准差或者中位数(四分位数，IQR)来表示。分类变量用百分比来表示。根据依从性水平对患者进行分类并分为两组(依从性好及依从性差)。两组之间率的比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。Logistic回归分析评估连续变量与服药依从性之间的关系。在单因素分析中P值显著的因素作为独立预测因子被进一步纳入多因素Logistic回归模型进行分析。统计分析使用SPSS 19.0软件。

结 果

一、 入选患者的基本特征

本研究共纳入113例患者，中位年龄为45岁，男性66例(58.4%)。HBV感染时间为(13.3±8.2)年。抗HBV治疗方案的持续时间为(36.7±22.0)个月，15.3%的患者治疗超过5年。截止随访日，HBeAg阳性慢乙肝患者为55例(48.7%)，肝硬化患者为22例(19.5%)。

14例患者使用联合疗法，其中10例使用LAM和ADV，1例使用LAM和TDF，2例使用ETV和TDF。见表1。

二、治疗的依从性及其相关危险因素

113例患者中，有35例(31.0%)报告在过去3个月少服用一剂以上药物。根据调查问卷的结果，患者漏服药物的最常见原因是健忘(17例)、无药(8例)、出门在外(5例)，原因不详5例。

比较依从性好和依从性差患者的相关变量，其中，年龄、教育程度、慢乙肝治疗费用情况、是否合并其他慢性疾病，以及是否定期在统一门诊随访差异有统计学意义(表1)。

单因素回归分析表明，年龄<30岁、高中及高中以下学历、外地医保、自费、合并1种及2种或以上慢性疾病、双药抗病毒治疗方案，以及不定期在同一门诊随访是依从性较差的独立危险因素。

将这些因素进一步纳入多因素回归分析，结果发现，年龄<30岁、自费患者、合并2种或以上慢性疾病，以及不坚持在同一门诊定期随访的患者具有较差的依从性。见表2。

表1 入选人群的基本情况[例(%)]

表2 慢乙肝患者抗病毒治疗依从性差的危险因素分析

三、 依从性与慢乙肝治疗效果的关系

本研究中，共有98例治疗时间超过12个月(依从性好63例，依从性差35例)。63例患者服药具有100%的依从性，其中，50例(79.4%)检测不到HBV DNA； 35例服药依从性较差患者中有18例(51.4%)检测不到HBV DNA，差异有统计学意义(P=0.004)。抗病毒治疗1年后，肝功能恢复正常患者比例两组分别为76.2%和68.6%，差异无统计学意义(P>0.05)。

HBeAg阳性患者中，依从性好36例，依从性差19例。依从性好的患者中有9例(25.0%)治疗12个月后发生了血清学转换，而依从性差的患者中，4例(21.1%)发生血清学转换，差异无统计学意义(P>0.05)。

在药物依从性较好患者中，有2例(2.6%)在治疗过程中出现了病毒学突破；而在药物依从性差患者中，有5例(14.3%)出现了病毒学突破，差异有统计学意义(P=0.017)。

讨 论

两项针对慢乙肝服药依从性荟萃分析显示，慢乙肝患者服药的总体依从性为74.6%(95%CI：67.1%～82.1%)[9-10]，与本研究结果基本一致。

服药依从性受到多种因素的影响，其中一个重要因素，就是抗病毒治疗的长期治疗费用问题。本研究也发现与费用相关的因素，如自费和外地医保，是导致患者依从性差的重要因素。合并两种或者两种以上慢性疾病患者服药的依从性也比较差。这种情况意味着患者每天要服用更多的药物，增加了患者的负担。多种治疗药物导致依从性差的原因是复杂的，包括治疗费用较高，到医院开药过程繁琐等。是否在同样的门诊定期就诊也与患者的服药依从性相关。定期的门诊随访，能够最大程度保证患者每次就诊的治疗一致性，并提高患者的信任感，是促进患者有更好依从性和优化个人护理的一项重要措施[11]。此外，年龄也是与服药依从性相关的一个重要因素，特别是小于30岁的青年患者，心理上尚未意识到与慢乙肝有关的健康风险，并且忙于家庭和工作，定期随访也更为困难。因此在每次门诊就诊时，医生可以适当地提醒青年患者，并为患者提供更为灵活的就诊和治疗策略(如周末门诊，社区药房配药等等)，并使其成为门诊护理的常规内容[12-13]，以提高患者的服药依从性。

目前对于服药依从性的评估主要还是通过患者自我评估的方法(self-reported)，以调查问卷的形式来完成。目前已经有多种量化的调查问卷用于依从性的检测，如Morisky量表检测[14]，和依据客观指标(药房配药数据)的方法如PAMS分析[15]等，但是目前尚无专门针对慢乙肝抗病毒治疗依从性的评估方法。本研究通过简单而又易于回答的问卷调查方法，同时参考针对HIV抗病毒治疗依从性的评估方法[16]，最大程度地提高评估的准确性。

本研究是一项横断面研究，因此无法对不同影响因素之间的因果关系进行评估。另外，由于中国不同地区和不同级别医院情况存在差别，因此本研究结果仅代表当地。在后续的工作中将扩大样本量进行多中心的研究，深入评估和探索影响服药依从性的高危因素。

总之，慢乙肝患者年龄小于30岁，自费购买药物，合并其他2种或以上慢性疾病，以及不坚持在同一门诊定期随访是与其服药依从性相关的独立危险因素。依从性较差与慢乙肝的治疗效果如HBV转阴率、病毒学突破等有直接的关系。