左房压力与心房颤动∗

陈未 吴帮卫 李剑

心房颤动(简称房颤)是临床上最常见的快速型心律失常，左房的结构重塑和电重塑在房颤的发生发展中发挥重要作用。左房重塑一般发生于心肌细胞长期承受外在应力后，为维持内环境稳态所做出的一系列性适应性改变。越来越多的研究显示，左房扩大是房颤、心力衰竭、心源性猝死及缺血性脑卒中等的独立危险因素[1]。

压力负荷和容量负荷过重是导致左房扩大的最重要两个因素。左房压力负荷增加多来源于左房后负荷增加，如二尖瓣狭窄、左室功能不全等;包括左房无效收缩、瓣膜返流、动静脉瘘、高心输出量状态等慢性容量超负荷也会导致左房扩大。不论是左房后负荷还是容量负荷增加，均先表现为左房压力(LAP)上升，继之发生组织重塑适应性改变，以左房扩大为代价，缓解高压力负荷。众多研究表明，LAP升高可导致心房重塑并促进房颤进展，亦是房颤射频消融术后复发的独立危险因素。因此，LAP 是左房发生重塑进展的早期指标，可更好地预测未来心房事件，对于房颤的综合评估以及治疗决策具有重要意义。

1 LAP检测

创伤性的心导管检查是测定LAP 的金标准，但是需要穿刺房间隔，操作复杂，且存在手术风险[2]。临床上对于LAP的评估多通过心脏多普勒超声间接测量，如左房内径、左房射血分数、E/A 等。最初多普勒超声评价LAP多集中在二尖瓣血流(E/E′)上[3]，但是二尖瓣血流容易受年龄、心率、血压、心室顺应性及左房功能等因素影响。通过检测左房容积来评估LAP及左房功能变化[4]，但这些方法不能用于评估严重二尖瓣疾病、双房移植，或是未明显表现出左房扩大的房颤患者[5]。近几年，出现了更为精确的超声评价LAP手段。

1.1经食管超声肺静脉血流评价 通过经食管超声心动图(Transesophageal Echocardiography，TEE)检测肺静脉血流情况，是目前比较客观的间接评估LAP 的指标。心室收缩期肺静脉血流入左房形成S波，心室舒张期再次流入形成的D 波都与LAP有关。当房颤发生时，左房收缩功能急剧下降，左室舒张期左房血液无法排入左室，左房充盈压升高，肺静脉血流评价中可见S波、D 波峰值流速下降。此时，S波受到左房影响更大，所以往往出现S/D＜1。Hofmann等[6]同时记录32 例房颤患者的肺静脉流速(多普勒导管)和LAP(微探头压力传感器)，证明了LAP 和肺静脉血流流速相关性良好。收缩压和舒张压峰值速度之比(S/D)及最大血流速度与时间之比被认为是左房平均压力高低的独立预测指标。

1.2房间隔活动度 Masai等[7]探索了房间隔活动度是否能预测房颤患者LAP。研究者对100例房颤导管消融患者[男性70例，年龄(67±9)岁]，通过经M 型食管超声心动图测量房间隔的运动幅度，并在导管消融过程中直接测量LAP，发现：用于预测窦性心律患者LAP升高与否的房间隔运动幅度的区分值为8.5 mm(敏感性100%，特异性70.1%)。在窦性心律患者中，低房间隔运动组与高房间隔运动组相比，高房间隔运动组的LAP更高。因此，窦性心律时检测房间隔运动情况可间接提示患者LAP的高低。

1.3左心耳排空速率 Hwang等[8]通过静脉磁共振成像测定研究左心耳血流与经有创导管测量出的LAP 的关系。77例房颤患者先后接受了静脉磁共振成像和基于导管的LAP测量。经静脉磁共振成像确定的从左心耳到左房的最大血流量被定义为左心耳排空速率。研究结果表明，左心耳排空速率与LAP峰值呈显著负相关，左心耳排空速率较低患者的LAP明显较高。在多变量分析中也发现了左心耳排空速率的降低与LAP升高呈独立相关性。

1.4超声三维斑点追踪成像 三维斑点追踪技术(3D speckle-tracking imaging，3D-STI)是一种能够在三维图像上进行心肌回声斑点追踪的新技术。它可以实时追踪心肌的应变情况，并通过机械力学的角度评估LAP 及心房舒张收缩功能。Mochizuki等[9]对42例阵发性房颤患者进行分析比较发现，左房圆周应变、面积应变都是房颤复发的预测因子。在此基础上，Yoon等[10]将利用超声心动图及3D-STI测得的E/E＇与收缩期左房应变峰值之比称为“左房顺应性指数”，并证明该指数具有重要临床意义。房颤患者的左房顺应性指数可以反映左房扩张、左室舒张功能障碍、胶原合成及相关功能、结构等改变，并且可预测房颤射频消融术后复发率。3D-STI较传统的2D-STI准确度更高，可以反映左房各部位的受压程度，且不会出现失追踪的状态。

总体而言，目前间接评估LAP 主要来源于左房的血流动力变化(肺静脉血流评价、左心耳排空速率)或者左房组织活动变化(房间隔活动度)。此外，如二尖瓣舒张早期血流运动峰速度、右室充盈压、肺动脉压力、三尖瓣返流等[11]也可作为LAP的间接评估方法。和有创导管金标准评估相比，以上间接评估方法尚无进行最佳或者最优方面的比较研究。

2 左房高压力负荷促进房颤发生发展机制

Framingham 研究曾报道左房前后径每增加5 mm，房颤发生风险增加39%[12]。一项心血管健康研究显示，左房前后径增加5 mm 的窦性心律人群在后续的随访期间发生房颤的风险是正常人的4倍[13]。众多研究也显示，LAP 上升明显增加发生房颤的风险，以及房颤射频消融术后复发率。对房颤患者行肺静脉隔离消融术或冷冻消融术后，LAP升高也是房颤复发独立的预测因素。Markowitz等[14]在接受过射频消融治疗的房颤患者中研究发现，房颤患者LAP升高发生率为34%。

LAP升高的房颤患者还伴有左房体积增加，左房被动、主动排空异常，反映左房负荷和纤维化的生物标记物升高，以及较低的左房内双向电位。此外，房颤患者左房对于急性高压力负荷更加敏感，表现为受到急性压力刺激以后，心房壁张力增大以及细胞有效不应期缩短。房颤发生后，由于缺乏有效的心房收缩，且心律绝对不齐、心室充盈期不等，左房容量负荷急剧增加，进一步导致高LAP，形成恶性循环，促进左房组织出现重塑，顺应性降低。因此，左房高压力负荷和房颤发生发展紧密联系，互为因果，相互促进，是房颤持续性发生关键因素。

2.1左房高压力负荷和电重塑 心房电重塑过程中各种离子通道电流密度及通道动力学发生改变，也称之为离子重塑。LAP持续性升高会导致心房电重塑，与生理状况下相比，电重塑时离子通道的数目发生上调或下降，以及离子通道功能的改变。在高LAP 的环境下，血流与心房肌细胞的相互作用使得后者受到的牵拉力增强，激活心肌细胞上牵拉激活性离子通道(stretch-activated ion channels，SACs)。这些离子通道能够将机械刺激转变为电化学信号，通过开放离子交换影响正常动作电位的发生和维持。

Lorin等[15]在肌营养不良小鼠模型中，通过渗透膨胀的方式刺激心肌细胞，结果发现细胞内Ca2＋浓度是正常细胞的1.4倍(F/F0：1.41±0.09)。同时免疫印迹发现胞膜上瞬时受体电位香草酸亚型2(TRPV2)通道呈2 倍过度表达。如果使用TRPV2 通道抑制剂，则Ca2＋内流显著减少(F/F0：1.07±0.01)。这些发现表明TRPV2通道作为一种牵张激活的Ca2＋内流通道参与了营养不良的心肌细胞中Ca2＋的异常传输。Boycott等[16]采用细胞膜片钳技术，研究在膜电位为＋60 m V 时剪切应力(shear stress)的增加对心房肌细胞的影响。结果发现当剪切力增高时心房肌细胞K＋离子外流的增加(n＝43，P ＜0.001)。并且，在通道阻滞剂100μmol/L 4-氨基吡啶(4-AP)作用下电流减少为69.2%±3.4%(n＝14;P ＜0.001)，而100μmol/L 4-AP 主 要 抑 制kv1.5通道。提示剪切应力引起的机械牵张激活了kv1.5通道，导致了K＋离子外流的增加。

心肌细胞上存在着这些离子选择性SACs的同时，也存在着许多不同离子电导的非选择性阳离子SACs[16]。这些离子通道具备着不同的电生理学及药理学特征，现在为止还没有被完全发现。

由于左房内各处压力并不呈均匀分布，推测可能存在部分左房组织受到的压力较大，或是部分组织对压力比较敏感，这些部位的SACs更容易被激活。肺静脉前庭肌袖细胞离子通道可能对压力较为敏感，在高压力负荷下细胞电生理活性异常兴奋，可促进肺静脉电冲动传导至左房，促进房颤发生，这也解释了临床上单纯隔离肺静脉前庭可明显减少房颤的发生。

2.2左房高压力负荷和结构重塑 LAP升高主要通过组织破坏和增生、修复替代两个方面来达成心房的结构重塑。压力负荷升高时，心肌细胞首先出现代谢障碍、氧化应激，导致线粒体功能异常，心肌细胞出现胰岛素抵抗，葡萄糖消耗受损，旁路途径被激活;这些改变使心房肌内三磷酸腺苷(ATP)生成受限，心肌ATP 浓度下降约30%，心脏处于能量饥饿状态。心肌细胞首先出现代偿性肥大改变，继之发生凋亡、缺血坏死。

损伤的心肌细胞可释放炎症介质，募集炎症细胞，释放炎症因子，引起炎症损伤。过度的炎症刺激通过导致基质金属蛋白酶(MMPs)与内源性组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs)分泌失衡，促进了进行性的心肌胶原纤维重塑及心肌间质纤维化，进而导致了心房结构重塑[18]。随着心房的压力负荷继续增加，最后导致左房电生理特性改变及持续性房颤的发生。

3 缓解左房压力负荷防治房颤发生

阻止或逆转LAP进程，可以减少房颤的发生。在LAP升高引起左房功能急性丧失时，早期左房重塑是可逆的，此时减轻左房后负荷、纠正容量负荷是降低LAP基础;控制包括高血压、糖尿病、肥胖、心功能等可减低LAP。此外，针对左房电重塑的措施有望达到靶向治疗的目的。临床数据表明，Kv1.5和Kir3.1/Kir3.4离子通道都是有希望的治疗房颤的药物靶点，通过注射相应离子通道抑制剂，可以有效延长心房肌细胞的有效不应期[18]。

血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、螺内酯以及降脂治疗等可通过抑制心脏重塑，其也有望能改善左房功能，降低LAP[19]。能量代谢紊乱、过度炎症反应以及在LAP升高介导的左房重塑过程中发挥重要作用，以其为靶点的干预治疗也有望能改善房颤预后。探索针对LAP升高继发改变以及上游因素控制的综合干预防治措施将是以后研究的方向。

LAP升高是左房重塑进展重要指标，是房颤发生以及消融术后复发独立预测因素。目前LAP的监测主要依赖心脏多普勒超声相关指标间接反映，深入研究LAP 促进左房重塑具体机制，将有利于完善房颤发生病理生理理论，为房颤的防治提供新的方向。