脑小血管病与认知障碍

鲍薇薇 李世英

华北理工大学附属医院 河北唐山 063000

由于世界人口的老龄化和缺乏有效的治疗方法，脑小血管病(CSVD)的发病率呈持续上升趋势。目前的影像技术虽然不能详细充分地观察脑小血管的变化，但核磁共振技术(MRI)可以追踪脑小血管病变对大脑结构的影响。CSVD头颅MRI最常见的影像学表现包括腔隙性脑梗死(LI)、脑白质高信号(WMLs)、血管周围间隙扩大(EPVS)和脑微出血(CMBs)等。本文对CSVD流行病学特征、危险因素、病理生理、临床表现及与认知障碍的关系作如下综述。

1 CSVD概述

CSVD是通过影响脑小动脉、微动脉、微静脉、毛细血管及小静脉结构，并造成脑功能改变所引起的一组临床疾病[1]。有关流行病学数据显示，CSVD约占全球缺血性卒中的 20%～30%，是老年人神经功能丧失和认知能力下降的主要原因，有约45%的痴呆由CSVD所致[2]。

目前认为，CSVD最常见的病因是小动脉硬化，小动脉粥样硬化的严重程度随年龄的增长而增加，并且因高血压病和糖尿病而加重。高血压病和年龄增长是CSVD最重要的危险因素[3]，其他潜在的危险因素包括吸烟、酗酒、炎症、血脂异常、运动量减少、高同型半胱氨酸血症、血管炎及遗传性疾病等。CSVD研究领域的重要进展之一是发现由NOTCH3受体的高度定型突变引起的脑常染色体显性遗传动脉粥样硬化性脑梗死和白质脑病(CADASIL)是CSVD的最常见遗传原因。

2 CSVD 病理改变及影像学表现

有研究认为CSVD的病理改变包括小血管内皮细胞调节功能障碍、血脑屏障破坏、血管周围组织氧化应激及炎症反应等[4-5]。这些病理变化导致胶质细胞增生凋亡、弥漫性轴索损伤、脱髓鞘和少突胶质细胞缺失等，出现脑实质的缺血及出血性病变，由此引起一系列临床和神经影像学的改变。

2.1LI 由起源于Wills环和近端分支形成的穿通动脉闭塞引起，也称为小的皮质下梗死。病理学改变为巨噬细胞吞噬含铁血黄素形成皮质下充满液体的不规则腔隙(如圆形、卵圆形、管形)，伴周围胶质增生、动脉硬化及血管纤维蛋白样坏死等。MRI下LI的T2加权像(T2WI)大部分是高信号区域，直径为3～15mm，主要分布皮层下白质和大脑及脑干的深层灰质；在MRI下T1加权像(T1WI)为低信号且与脑脊液信号接近，在FLAIR序列上为边缘高信号影。

2.2WMLs 脑小血管不完全闭塞会导致WMLs，形成脑室周围或皮质下脑白质的轻微脱色或软化的缺血样改变，病灶呈点状或斑片状。WMLs病理改变包括不同程度的神经胶质增生、髓鞘受损、血脑屏障泄漏或慢性弥漫性低灌注等。MRI下WMLs的T2加权像和FLAIR序列成像上为位于脑白质的对称性高信号，也可分布在皮质下灰质结构或侧脑室旁(如基底节)，在T1加权像其信号稍低于脑脊液。

2.3CMBs CMBs是局灶性铁血黄素沉积的小区域，表明先前从受损小血管中渗出的血液，也表明血脑屏障破坏和内皮功能紊乱是CMBs的重要发病机制。脑叶的CMBs主要与脑淀粉样血管病变(CAA )有关，常见于颞叶后部和枕叶。幕下、基底节、丘脑的CMBs主要与高血压所致的微血管病变相关。磁敏感加权成像(SWI)是评估CMBs的首选方法，比T2加权序列更敏感，在SWI表现为2～5mm微小圆形的低信号灶或信号缺失[6]。

2.4EPVS 病理学上认为脑脊液循环障碍或星型胶质细胞水通道失调可能引起血管周围水肿和有毒血浆成分渗出，随着更多的物质通过血管渗透到血管周围间隙，引起组织液增多及引流障碍，形成EPVS[7]。EPVS的临床表现不典型，与年龄明显相关，提示可能与脑老化有关；常与LI、WMLs并存，需通过MRI诊断。EPVS在MRI 通常与穿通血管流向相同，为直径<3mm的线性、圆形或卵圆形病灶，主要位于基底节区，T1 、T2和FLAIR序列与脑脊液信号一致。

3 CSVD临床表现

CSVD被认为是一种缓慢进展的疾病，除了表现为神经功能缺损症状(腔隙综合征)外，还包括进行性认知衰退、痴呆、精神障碍、步态异常、尿失禁(括约肌障碍)及日常生活能力下降等非典型症状，目前对于非典型症状的认识还不够充分。

3.1腔隙综合征 近期皮质下小梗死可能出现的局灶性神经功能缺损症状，称为腔隙综合征，主要表现为纯运动性轻偏瘫、纯感觉性卒中、感觉运动性卒中、共济失调性轻偏瘫及发音困难——手笨拙综合征[8]。

3.2认知障碍及情感障碍 从早期的神经病理学研究开始，CSVD一直是与血管性认知障碍(VCI)联系最紧密的血管病变。VCI包括轻度认知障碍(MCI)到血管性痴呆(VaD)的不同状态。在临床实践中，认知评估包括以下5个核心领域：执行功能、注意力、记忆力、语言和视觉空间功能[9]。LI与WMLs均与情感障碍有关，以抑郁、焦虑、认知减退为主要表现[10]。

3.3步态异常 较少有人认识到CSVD还与步态异常和较差的功能结局有关，一些研究表明WMLs和CMBs都与步态障碍相关。WMLs是步态功能障碍的最重要预测因子，当皮层-皮层、皮层与脊髓间的联络纤维被破坏时可引起步态异常，主要表现为类似于胼胝体前部及额叶LI引起的步态障碍，其特征在于步速较慢、基础较宽且步幅较短[11]。CSVD中出现的典型步态功能障碍应与血管性帕金森病步态相区别。

3.4排尿障碍 排尿障碍是CSVD中较常见却又易被忽略的临床表现，主要包括夜尿增多、急性尿失禁和尿急等，其发病机制可能是参加排尿调节的岛叶、扣带回、前额叶皮质等受损。研究发现WMLs 患者可能在出现其他神经系统缺损症状认知障碍前先出现排尿障碍，WMLs 患者尿失禁的发生率也较无WMLs 者高，推测与白质通路受损有关[12]。

4 CSVD与认知障碍

来自观察性研究的证据表明CSVD的发生与认知障碍、卒中后抑郁及生活健康质量下降相关。CSVD不仅可导致各种神经系统功能缺损症状，而且还会引起视空间/执行能力下降、注意力反应速度减慢、延迟回忆下降，甚至进展为痴呆。CSVD通过损害脑网络结构中的白质束、前额叶-皮质下电路传导束和胆碱能神经纤维束传导等，与神经退行性病变共同引起认知障碍。

4.1LI与认知障碍 LI 是CSVD的重要亚型，作为CSVD的预警信号已得到了广泛认可。LI使随后的梗死和痴呆的风险增加一倍以上。LI主要发生在皮质下和脑白质，一般是否出现临床症状、体征与病灶大小无关，取决于梗死灶的部位和数量。而不同部位的梗死所致认知功能领域的损害也不同，如基底节、额叶的LI与视空间/执行功能、定向力、抽象力、语言功能下降相关[13]，颞叶、基底节的LI与延迟回忆能力受损相关等。随着LI病灶数目的增加，认知功能进一步下降。LI致认知障碍机制可能是因为损害了基底节-前额叶的皮质环路，使患者不能将指示概念转变成特定的行为。

4.2WMLs与认知障碍 WMLs通常被认为是皮质下VCI的最主要病因，尤其与整体认知功能中执行功能和信息处理速度的快速下降有关。越来越多的证据表明，WMLs多分布在半卵圆中心和基底节区，通过引起髓鞘改变破坏皮质下-皮质区域的联系纤维，主要导致信息处理传导速度减慢。例如，前额-皮质下之间的白质破坏会影响执行功能、自我控制及精神情感的调节。无论在健康的老年人群还是痴呆人群中，WMLs的病灶分布都与相应的认知行为领域之间关联紧密[14]。WMLs的严重程度与年龄也有密切联系[15]。通过对不同部位病灶的WMLs研究发现，与皮质下WMLs相比，脑室周围WMLs或额叶WMLs与认知障碍有更强的相关性，更容易影响执行功能；而颞叶WMLs与记忆衰退相关[16]。WMLs的出现可能会增加人群认知功能下降或发展为MCI的风险，WMLs致MCI是一个长期累积的进程，孤立的WMLs与严重的残疾无关，早期WMLs与处理速度减慢和大脑连接网络效率降低关联。后期明显的WMLs合并其他病变会引起严重的残疾或痴呆症。

4.3CMBs与认知障碍 多项研究表明，CMBs在认知障碍者中更常见，并且可能预示着认知能力下降[17]。病灶数量、位置、大小和共存的病理都可能会增加认知障碍。随着CMBs数目的增加，认知障碍的程度加重。不同部位CMBs对认知损害有差异，脑叶CMBs致认知障碍主要表现在定向力障碍、视空间/执行功能下降、语言障碍、信息处理能力下降；深部/幕下CMBs主要表现在运动速度下降[18]。CMBs导致认知障碍的机制尚无定论，有学者认为可能与CMBs直接损伤皮质-皮质下、深部脑组织通路及白质传导纤维的完整性有关[19]。

4.4EPVS与认知障碍 有研究发现EPVS破坏基底节、半卵圆中心等部位边缘内外侧环路传导束，可引起认知功能下降。EPVS可分为半卵圆中心EPVS(CSO-EPVS)和基底节EPVS(BG-EPVS)。特别值得注意的是，EPVS尤其是BG-EPVS与WMLs遗传易感性存在相关性，但EPVS与WMLs的发病机制之间是否存在重叠需要进一步研究。EPVS对于脑间质液的引流和废物清除至关重要，它们是炎症和淀粉样蛋白积聚的部位，有研究发现CSO-EPVS与皮质血管下淀粉样蛋白β沉积有关，且与CAA严重程度呈正相关，可能是淀粉样蛋白沉积阻碍了组织间液交换[20]。而Hansen等[21]研究显示，BG-EPVS与皮质下认知障碍相关。EPVS致认知障碍方面还包括视空间判断能力障碍和词汇记忆能力障碍等。

5 展望

目前我国CSVD很常见，不仅导致患者神经功能缺损症状，而且明显影响其认知、情感和日常生活能力。CSVD的认知障碍可随疾病进展而缓慢进展，尽管对人类健康产生了深远影响，但除了管理血管危险因素外，目前尚无特异性治疗方法，因此CSVD的预防比治疗更为重要，应提高认识并不断提高诊治水平，同时普及健康知识以引起患者的重视。此外，更应积极探索CSVD的诊断标准、预防和治疗措施，以延缓甚至逆转病情，提高患者的生活质量。