125I生产工艺研究进展与展望

李 波，罗 宁，曾俊杰，吴建荣，贾致军，王 磊，孙志中，陈云明，张劲松

(1.中国核动力研究设计院，成都 610213；2.四川省放射性同位素工程技术研究中心，成都 610213)

恶性肿瘤已成为导致我国居民死亡的重要病种之一。据不完全统计，我国每年死于肿瘤的人数超过140万，全球每年约有500万人死于癌症，而且肿瘤发病率以及死亡率还在逐年不断增加。近年来，随着核科学技术的不断发展、肿瘤放疗方法研究的深入以及医学影像技术带来的革新，使得放射性治疗更精确、更有效、更快速，已经进入了“精确放疗”、“靶向放疗”的时代。放疗在肿瘤治疗中的作用和地位也日益突出，已成为综合治疗恶性肿瘤的主要手段之一。内照射放疗，也称近距离放射治疗，由于其具有操作简便、创伤小等优点，使其在近年来得到了广泛的应用，125I密封籽源近距离植入已成为实体肿瘤放射治疗的主要方法之一。

125I是一种重要的人工放射性核素，半衰期为59.4 d。由于125I具有半衰期较长、γ射线能量相对较低(35.5 keV)、无β辐射，对人体组织产生的辐射损伤小等优点，被广泛应用于近距离植入治疗肿瘤(前列腺癌[1-5]、脑癌[6]、肝癌[7-9]、眼癌[10-11]、肺癌[12-13]、胰腺癌[14-15]、胃癌[16]、直肠癌[17-18]及子宫癌[19]等)、放射自显影[20-21]、放射免疫体外诊断[21]、骨密度测量[22-24]以及X射线荧光分析[25-26]等的研究。

近年来，随着中国肿瘤发病率和死亡率的日益高发，市场上对125I的需求量也随之逐渐增加。然而，国内125I原料长期依赖进口，受制于人。另一方面，欧洲和北美一些现有的反应堆正在老化，面临退役，一旦关闭，还没有计划用新的装置来取代他们，再加上目前商业生产设施的不确定性，使得潜在的供应问题已经出现。因此，系统了解125I生产原理、国内外工艺研究现状，国内市场需求以及前景，根据我国现有核设施设备开展125I生产研究具有重要的参考价值。

1 125I生产方法

加速器和反应堆都可以生产125I。1946年，Allen和Albert利用14 MeV的氘核在回旋加速器中轰击天然的碲靶首次制备得到125I。然而，随后的实验研究证实，该方法生产125I不仅成本较高、产量低，而且产品中含有其他碘的放射性同位素，难以分离，因此加速器生产125I的方法未能在实际应用中得到推广。

1951年，Bergstroem和他的同事提出利用反应堆辐照生产125I，主要通过热中子辐照天然的124Xe产生125Xe，125Xe通过轨道电子俘获衰变得到125I。1963年，Lathrop和Harper等[27]通过ANLCP5反应堆辐照天然124Xe( 0.095%)获得了125I。但是，Neves等[28]研究证明，124Xe辐照生产125I过程中存在一系列的副反应(见图1)，其中有两个主要的次级核反应(1-2)。由于125I(900 b)和126I(6 000 b)的中子吸收截面远大于124Xe(165 b)的中子吸收截面，因此，在辐照过程中，125I和125Xe会分别吸收中子而生成126I和126Xe，不仅降低了125Xe转化为125I的产额，还产生126I杂质。由于126I带有很强的β-、β+和硬γ辐射，会对人体造成辐射损伤，不利于125I籽源的制备。美国食品和药物管理局要求用于人体的125I中，126I的杂质量应不超过百万分之五。为了提高产率，获得高品质的125I，科研工作者们在辐照方法的选择以及125I的分离提纯方面付出了相当大的努力，先后提出了高压靶筒分批辐照法、间歇循环回路法以及连续循环回路法。

图1 Xe-124辐照过程中核素的产生和衰变图Fig.1 Growth and decay of nuclides arising from neutron irradiation of natural xenon-124

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2 国内外I125生产工艺研究现状

由于受反应堆生产设施条件限制，目前文献和专利报道的125I制备方法相对较少。根据辐照生产方法以及回收方式的不同主要可以分为三类：高压靶筒分批辐照法、间歇循环回路法和连续循环法。

2.1 高压靶筒分批辐照法

高压靶筒分批辐照法的生产主要包括高压气体靶件制备、辐照、衰变、分离提取四个过程。首先将天然或者富集的124Xe压缩到靶筒内(锆合金或者铝合金)制成高压气体靶件，经检验合格后，放入反应堆孔道内辐照一定的时间，然后取出靶件放置约一个月，等待125Xe(半衰期约17 h)衰变成125I，同时使126I杂质衰变至125I含量的1%以下，随后向靶桶内注入氢氧化钠溶液溶解浸取衰变的125I，最后经过分离提纯得到Na125I溶液。

1963年， Harper等[27]首次尝试了利用高压靶筒法生产125I。他们将16 g的124Xe通过低温压缩将其注入到35 mL的锆合金压力容器内进行焊接密封，检验合格后入堆辐照3 d，出堆冷却后用碱液对辐照瓶进行淋洗获得Na125I溶液。1980年，以色列的Pasi和Glizer等[29]将30 g天然的124Xe通过低温压缩将其注入到铝制的压力容器内，经过焊接密封检验合格后入堆辐照120 h(中子注量率为1.0×1013n/cm2·s)，出堆后冷却10 d，通过液氮冷冻、碱液淋洗、蒸馏纯化得到活度为16 Ci/g的Na125I溶液，其中126I杂质小于0.5%。随后，匈牙利的科研工作者[30]也通过靶筒法进行了125I的生产研究工作。他们对比讨论了天然和富集124Xe在不同辐照时间后产生126I杂质的情况，天然的124Xe辐照300 h，出堆冷却30 d，126I的含量达到0.7%。而采用富集的124Xe即使辐照24 h，冷却20 d，126I杂质含量仅约为0.1%。研究结果表明，采用富集124Xe不仅可以减少辐照时间和衰变时间，而且可以获得较高产率的125I。伊朗的Nabardi和Gourani等[31]利用高压靶筒法将15 g天然的124Xe密封于铝制靶筒内，在中子注量率为1.0×1014n/cm2·s的反应堆中辐照3周。不同于传统的溶解分离提取碘的方法，他们在靶件冷却后将吸附在靶筒内壁的碘溶解，随后通过在550 ℃的高温蒸馏获得Na125I溶液。

中国核动力研究设计院的刘宜树等[32]采用冷焊密封124Xe靶件工艺(制备装置件见图2)，向4个100 mL的靶容器中装入总质量为50 g富集的124Xe，在中子注量率为2.5×1014n/cm2·s的高通量反应堆中辐照4～5 d，出堆冷却50～60 d后，用含有一定量还原剂的0.1 mol/L的NaOH溶液对125I进行分离提纯获得125I产品，单个靶件得到125I活度167～219 GBq，放化纯度大于98.5%，126I杂质小于1.0%。

2009年，巴西核能国家委员会开展了关于利用反应堆辐照生产125I 的论证[33]。考虑到反应堆资源的宝贵以及当时巴西国内对125I的需求量，认为高压靶筒法生产的125I比较适合国情。2018年，日本根据高温工程试验堆也开展了利用高压靶筒法辐照生产125I的可行性研究[34]。他们对天然124Xe辐照后125I的产率、热工安全等进行了物理计算，并根据试验堆特点对辐照方案进行了优化，根据现有的辐照孔道，样品辐照4 d后再衰变8 d，125I的产量预计达到1.8×105GBq/a。

高压靶筒法为静态法，辐照期间生成的125I会吸收中子产生126I杂质，导致产品中126I杂质含量占125I的1%～10%左右，因此需要通过较长时间使126I衰变，衰变过程会导致125I产品的衰变损失。此外，高压靶筒每次生产需要重新制作，操作过程相对比较繁杂。

2.2 间歇循环回路法

为了克服上述方法的不足，研究人员又提出了间歇循环回路法生产125I。间歇循环回路系统主要包括反应堆活性区辐照部分和堆外非活性区两部分。工艺流程为：先向反应堆活性区的辐照瓶内充入124Xe，辐照一定时间后，将气体(包括124Xe和125Xe)全部转移到非活性区的衰变瓶(置于液氮冷阱)内进行衰变，待125Xe充分衰变成125I以后，用液氮或干冰冷却衰变瓶，使125I气体被吸附在衰变瓶内壁上，而124Xe则通过管路回到辐照瓶继续进行辐照。每批生产可进行单次到多次循环，完成一批生产后取下衰变瓶，用碱液浸取吸附在衰变瓶内壁上的125I，最后通过分离纯化获得Na125I溶液。

a——ACRH-15辐照罐；b——靶件；c——装靶系统图2 高压靶筒法制备125I的装置[32]a——ACRH-15 irradiation container; b——Target; c——Auxiliary system for filling xenon gasFig.2 125I preparation device by high pressure gas target system[32]

加拿大麦克马斯特大学的Hassal和Hamilton等[35]利用MNR反应堆开展了间歇循环法生产125I的工作(生产工艺示意图见图3)。装置注入5 g的124Xe，每次辐照15 h，每天循环一次，在5×1012n/cm2·s的中子注量率下辐照3～5 d，可以产生约8 Ci的125I。由于该装置中有大量的辅助设备，包括衰变瓶、液氮阱和一些控制阀门都安装在反应堆上部的水箱中，受反应堆条件限制，该装置只设计了一个衰变瓶，生产效率低。但是通过逐步的技术升级和改造，目前麦克马斯特大学已实现20余年持续不间断的125I生产和供应，成为世界上最大的125I供应商，到2017年，又成为世界唯一的125I供应商。

图3 加拿大MNR反应堆的125I工艺示意图[35]Fig.3 Iodine-125 production scheme at McMaster[35]

2004年，中国原子能科学研究院的缪增星等[36]依托游泳池式轻水反应堆辐照孔道以及生产场所等实际情况，在麦克马斯特大学间隙循环法的基础上，对工艺进行了进一步的优化设计，建立了一套间歇循环回路工艺，示意图见图4。其中，他们将衰变瓶的数量设计为3个，大大提升了生产效率，利用富集的124Xe进行连续循环辐照，具备每批十居里级125I的生产能力，其中125I放化纯度>98.0%，125I核纯度≥99.99%，杂质126I≤10-8，与进口产品溶液指标相当(125I核纯度≥99.9%，126I≤0.005%)。于2008年5月实现正式生产，并部分代替进口，然而，受到反应堆运行时间限制等因素，目前已停止125I生产。

1.辐照装置;2/5/6/7/8/9/13/14.阀门;3.吸气瓶;4.主管道;10.压力测量仪;11.U形管;12/20/23/25/27/28/30.冷阱;15.真空计;16.活性炭过滤器;17.机械泵;18.扩散泵;19.Xe气吸附器;21.氙气瓶;22.储气瓶;24/26/29.衰变瓶;31.针形管图4 中国原子能科学研究院间歇循环回路法制备125I工艺示意图[36]1.Irradiator;2/5/6/7/8/9/13/14.Valve;3.Aspirator;4.Main pipe;10.Pressure meter;11.U-tube;12/20/23/25/27/28/30.Cold trap;15.Vacuumometer;16.Active carbon filter;17.Mechanical pump;18.Diffusion pump;19.Xe absorber;21.Xenon cylinders;22.Gas bomb;24/26/29.Decay chamber;31.Needle tubeFig.4 Iodine-125 production scheme at CIEA[36]

间歇循环法相比于高压靶筒法，简化了高压靶筒制备过程，同时每批生产可进行单次到多次循环，也可以获得较好品质的125I产品。但是间歇循环回路法在辐照过程中，气体(124Xe、125Xe 和125I等)一直处于反应堆活性区，125I会继续吸收中子生产126I杂质，因此需要较长的时间对产品进行衰变(衰变126I杂质)，衰变过程会导致125I产品的衰变损失。此外，后续125I产品提取过程相对繁杂。

2.3 连续循环法

为了获得高品质的125I，研究者还提出了连续循环法辐照生产的设计理念，即在反应堆旁边设计建造一个密闭回路系统生产125I。根据气体循环驱动原理的不同又可以分为压力差循环法、热量差循环法，以及外力驱动的循环回路法。

Baker等[37]提出了压力差循环法的设计思路，即反应堆辐照活性区和非活性区之间介质(气体和液体)的流动通过压力差实现。为了实现气体在回路中的循环，需在非活性区衰变段的进气和出气两端分别设计一个6.8×105Pa、-80 ℃的低温高压装置和加热装置。进气端的高压低温装置使辐照活性区的气态氙(124Xe和125Xe)进入非活性区后变为液态，增加125Xe在非活性区的衰变时间。出气端的加热装置则使液态124Xe少量缓慢蒸发进入辐照活性区，最终通过气体和液态氙的压力差实现124Xe和125Xe在回路内的循环。韩国原子力研究所的金宪镒[36]等则提出直接利用124Xe受辐照后产生的热量差实现气体循环。基于此，他们设计了一个辐照盒，包括上和下辐照装置，下辐照装置位于反应堆活性区，上部分装置位于非活性区。由于下辐照装置内的124Xe吸收中子产生125Xe，125Xe衰变释放的热量使装置内气体加热，同时气体受γ射线照射而被加热。待下辐照装置内的气体与上装置内的气体之间形成热量差后，通过上下装置之间的文氏管形成对流，从而实现气体的内循环。为了实现气体的有效循环和125I在上部分装置内的固化，还需要在装置的上下部分位置分别增加恒温加热部件和冷却部件。虽然以上两种设计从理论上可以生产出高纯度的125I产品。然而，为了实现气体循环，两种方法都需要额外增加辅助的加热或者冷却设备，导致装置结构比较复杂。考虑到反应堆可有效利用的资源紧缺，很多反应堆旁边不便建立这种装置。

1.辐照装置；2/5/7/8/10/11/12/17/19/22.阀门；3.主管道；4.手套箱；6/9.碘吸附装置；13/18.气瓶；15/16.机械泵；20.压力表；21.流量计图5 中国核动力研究设计院连续循环回路法制备125I工艺示意图1.Irradiator;2/5/7/8/10/11/12/17/19/22.Valve;3.Main pip;4.Glove box;6/9.Iodine adsorber;13/18.Gas cylinders;15/16.Mechanical pump;20.Pressure meter;21.FlowmeterFig.5 125I production scheme at NPIC

近年来，中国核动力研究设计院依托岷江试验堆(MJTR：功率为5 MW，最大热中子注量率为8.03×1013n/cm2·s)，首次自主设计并开展了连续循环辐照法生产125I的工艺研究。该连续循环回路系统主要包括辐照瓶、主回路管道、碘吸附装置、循环泵以及控制阀门等，示意图示于图5。其中辐照装置安装在反应堆活性区，其他设备均安装在堆外的非活性区。生产过程中通过机械泵驱动气体使其在回路管道内不断的实现单向连续循环流动，124Xe在辐照装置内吸收中子转化为125Xe，125Xe逐渐衰变产生125I，气体循环流经反应堆非活性区的碘吸附器时125I被选择性捕获，而124Xe通过回路管道继续进入辐照装置，再次吸收中子转化为125Xe并衰变产生125I，然后循环通过碘吸附装置被选择性吸附，如此往复连续循环。当完成一定时间的辐照和循环后取下吸附装置并对其进行淋洗处理，得到产品。目前该装置已完成了安装和初步调试工作，正在进行系统调试。

连续循环法相比于传统方法根本区别在于，在辐照过程中气体(124Xe、125Xe 和125I等)在外力的驱动下一直处于单向、连续、动态的循环中。因此最大限度的避免了125I留在反应堆活性区吸收中子生成126I杂质的可能，降低了126I杂质含量，提高了125I产品的质量。此外，连续循环回路法在反应堆非活性区设计了吸附装置以专门捕集辐照过程中产生的125I，它取代了传统间歇循环法的衰变装置，避免了衰变、冷冻等过程，简化了操作步骤。

3 市场需求

125I由于其独特的放射化学特性，使其被广泛应用于生物医学、放射免疫体外诊断和近距离植入治疗肿瘤等方面。近年来，125I粒子被广泛应用于近距离植入治疗前列腺癌、脑瘤、肝癌、眼部肿瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、直肠癌及盆腔癌等。据保守估计，国际市场对籽源的需求在500万粒以上，按每粒籽源500元售价，市场规模可达25亿元。目前，国内密封籽源的销售量大约8万粒/月，对125I原料的需求已超过每月5.55 TBq(150 Ci )[32]。然而，125I原料全部依靠进口，受制于人。

国内使用125I原料的潜在厂家主要有原子高科股份有限公司、北京智博高科生物技术有限公司、天津赛德生物制药有限公司、上海欣科医药有限公司、深圳阿尔文生物工程技术有限公司、宁波君安药业科技有限公司、成都云克药业有限公司、北京普尔伟业生物药业科技有限公司(环评申报中)等。国外使用125I原料的潜在厂家包括卡迪尔(美国)、万灵科(爱尔兰)和通用健康保健(美国)、诺迪安(加拿大)、拜尔(Bayer AG, Germany)、Lantheus Medical Imaging (U.S.)、Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH(Germany)、Advanced Accelerator Applications S.A.(France))、Jubilant Life Sciences Ltd.(India)等。

4 展望

中国原子能科学研究院拥有中国先进研究堆(CARR)和49-2游泳池式反应堆。他们根据CARR反应堆的场所条件，设计加工了125I制备循环回路模拟系统，并于2017年完成调试，结果证实系统入堆安装调试的可行性，为建立反应堆辐照制备125I回路系统提供了参考。目前CARR堆完成了百居里级125I的生产工艺研究，而49-2堆建立的循环回路系统也具备每批40 Ci125I的生产能力。

近期，中国核动力研究设计院对MJTR进行了适应性改造，开展了连续循环法辐照生产125I工艺装置的加工、安装和调试，初步调试结果表明系统装置具有较好的气密性和稳定性，证实了连续循环辐照法生产125I的可行性，为富集124Xe在MJTR上的安全辐照生产提供了技术保障。

5 结束语

中国原子能科学研究院掌握了间歇循环法辐照批量生产125I的方法，目前CARR和49-2游泳池式反应堆也具备批量生产能力，但是开堆时间有限。中国核动力研究设计院利用MJTR开展了连续循环法辐照生产125I的调试研究，证实了方法的可行性，正在进行试验验证。目前，国内的125I原料全部依赖进口。充分把握新时期发展新机遇，发挥现有反应堆的资源优势，建立联动、协调机制，周期性开堆生产125I，代替进口，消除国外产品的垄断制约，保障人民群众的健康需求，满足人民日益增长的对美好生活的需求，不仅可以带动整个产业链的发展，还将创造巨大的经济效益和社会效益。