脑出血危险因素的研究进展

韩 晋 石艳超 陈淑媛

天津港口医院，天津市 300450

我国是世界上脑出血疾病发病率较高的国家，据相关统计数据显示世界上每年脑出血患者在所有新发脑血管疾病中占比为10%～15%，我国脑出血疾病发病率每年为(60～80)/10万，其中患病率为112/10万，明显高于世界上其他国家。近些年随着我国老龄化进程的不断加快，我国脑出血疾病患者的数量逐年增多，并且呈现年轻化的趋势，因此脑出血疾病已经成为社会公众普遍关心的健康问题，脑出血疾病的防治也已经成为临床研究的重点和热点问题，其危险因素研究也在积极探究中。

1 偏头痛

偏头痛是反复发作性神经系统疾病，其主要特点表现为搏动性以及中重度偏侧头痛，其与睡眠障碍、抑郁、心脑血管疾病以及癫痫等均具有密切关系[1]。相关研究表明偏头痛可以增加脑出血的风险，特别是先兆偏头痛。关于其发病机制目前存在多种学说，皮质扩散性抑制学说目前在学术界较为认可，患者枕部电活动在皮质刺激之后开始出现低落，并逐渐向前进行扩散，导致脑血流发生改变，局部血管充血后血流逐渐降低，后续的血流再灌注进一步加重了血管损伤[2]。此外，能够对三叉神经伤害性感受器激活，促使多种血管炎性介质释放增加，比如细胞因子、降钙素基因相关肽以及P物质等，会导致血管扩张和血管蛋白渗出，对血管内皮造成损伤[3]。同时这些血管炎性介质还会导致血小板以及凝血功能障碍，进而引发脑出血。现代医学研究表明，家族性偏瘫型偏头痛属于常染色体遗传病，通常情况下偏头痛发作时会伴有四肢无力的症状。相关研究表明SCN1A、ATP1A2以及CACNA1A均是家族性偏瘫型偏头痛的致病基因，它们会导致离子通道的结构和功能发生变化，促使细胞外液K+离子浓度提高，兴奋性神经递质分泌增多，提高脑组织神经的兴奋性，进而对血管造成损伤。

2 脑白质疏松

脑白质疏松主要病理特征为皮质下胶质细胞增生以及白质纤维疏松，通常糖尿病患者、一氧化碳中毒患者、阿尔茨海默病患者以及血管性痴呆患者均可见脑白质疏松现象[4]。现代医学研究表明主要由穿支动脉为深部白质进行供血，穿支动脉与深部白质之间吻合较少，因此在血流灌注降低时容易引发白质缺血，在缺血后会发生一系列级联反应，包括细胞因子以及概率黏附分子释放、炎性细胞浸润等，进而对血管壁以及血管内皮造成损伤[5]。相关研究表明急性缺血性脑卒中患者在开展溶栓治疗之后，具有脑白质疏松的患者更容易发生颅内出血事件，这表明脑白质疏松与颅内出血之间具有密切的关系。Sykora等[6]研究指出脑出血患者的脑白质疏松与脑室扩大、血肿以及血肿体积之间均没有明显相关性，但脑白质疏松与患者发病90d后的不良预后具有良好的相关性(OR=1.4，95%CI=1.1～1.8)。此外有研究表明脑白质疏松与患者颈动脉内—中膜厚度具有较好的相关性。动脉粥样硬化是脑血管疾病产生的危险因素，而动脉内容逐渐增厚是动脉粥样硬化的主要病理过程。这提示我们脑白质疏松可以通过动脉粥样硬化来促使颅内出血事件的发生。

3 血液透析

目前临床急性以及慢性肾衰竭疾病主要采用血液透析进行治疗，但是长期血液透析可以引发患者发生多种并发症，比如头痛、感染、心律失常以及低血压等，其中脑出血也是长期血液透析常见的且较为严重的并发症之一。慢性肾衰竭疾病可导致患者发生水钠潴留，促使血浆肾素活性提升以及引发顽固性高血压等。同时尿毒症毒素以及相关炎症反应会进一步加重血管损伤，与顽固性高血压以及脂质代谢紊乱一起促使动脉粥样硬化，进而提高血管脆性，在患者血压出现剧烈波动时便可引发脑出血[7]。相关研究表明脑微出血是无脑卒中透析患者发生颅内出血的独立危险因素。除此之外，在患者开展维持性血液透析治疗时，同时需要开展抗凝治疗，但是抗凝治疗药物在很大程度上会影响机体的凝血功能情况，叠加肾性贫血导致的血小板含量降低以及功能障碍等，增加了脑出血发生的概率。

4 肠道菌群

在心脑血管疾病、高血压疾病以及肥胖的病理生理过程中肠道菌群均发挥了重要作用，目前已经得到了大量临床研究的证实。现代医学研究表明有症状动脉粥样硬化患者其肠道内柯林斯菌属增多，而罗氏菌属和优杆菌属降低。有症状动脉粥样硬化患者与正常人群之间的这种肠道菌群差异表明肠道菌群可能与动脉粥样硬化存在一定的关系[8]。而动脉粥样硬化是目前已经证实的脑出血独立危险因素，因此肠道菌群变化与脑出血之间具有一定的关系。肠道菌群主要通过以下三种途径对动脉粥样硬化进程产生影响。一是肠道细菌在缺血、感染以及应激情况下能够进入血液，进而有效激活机体的免疫系统，刺激巨噬细胞大量释放趋化因子以及促炎细胞因子，形成易损斑块；二是肠道菌群可以对脂肪代谢以及胆固醇水平产生影响，进而导致患者发生高脂血症；三是肠道菌群可以对食物中的胆碱进行有效作用，促使其代谢为三甲胺，三甲胺在肝脏发生氧化生成氧化三甲胺，这是肠道菌群导致动脉粥样硬化的主要途径[9]。Li等[10]研究表明高血压患者、高血压前期患者的肠道菌群种类和数量相比正常人群均会明显降低，但克雷伯氏菌以及普氏菌属则明显升高，表明患者肠道菌群可能与高血压形成具有密切关系。相关研究表明患者肠道菌群发生紊乱的情况下，易产生阻塞性睡眠呼吸暂停进而导致高血压的产生，而长期的高血压将会诱发脑出血的产生。

5 基因突变

现代医学研究表明脑出血是由多种基因突变共同作用的结果。高脂血症是脑出血疾病产生的独立危险因素，载脂蛋白C3238GG基因型和G等位基因均能对血清中极低密度脂蛋白和三酰甘油水平进行有效调节，进而会增加脑出血的发生危险。而转化生长因子、白细胞介素及肿瘤坏死因子等炎症因子都可基于免疫细胞的炎症反应及细胞凋亡对血管造成损伤。Park等[11]选取韩国脑出血患者作为研究对象，分析了韩国人群脑出血基因的多态性，结果显示男性患者的脑出血与TNF-857C/T基因多态性之间存在较好的相关性(OR=1.99，95%CI=1.24～3.19)。但关于基因突变在脑出血疾病中的发病机制有待进一步研究，目前尚未形成统一认识。

6 雌激素

整体来说女性脑出血的发病率要低于男性，但是女性在绝经之后的脑出血发病率会显著增加，其原因可能为女性在绝经之后雌激素分泌降低进而削弱了雌激素对血管的保护作用[12]。目前认为血管损伤以及动脉粥样硬化均是脑出血发病的重要机制。雌激素对血管的保护作用主要体现在以下三个方面：一是雌激素对于内皮具有保护作用，雌激素在内皮细胞一氧化氮合酶的作用下会生成一氧化氮，起到对内皮细胞的保护作用；还可以促使连接蛋白阻止单核细胞以及氧化的低密度脂蛋白对血管壁进行浸润，进而对内皮细胞进行保护。二是雌激素具有抗感染作用，通过对过氧化物酶体增殖活化受体表达进行有效调节，可以有效抑制细胞内黏附分子-1等炎症因子，从而起到抗炎的作用。三是雌激素具有抗氧化作用，现代医学研究表明氧自由基对于内皮细胞功能的改变、平滑肌细胞凋亡以及炎症细胞的聚集均具有影响，其可以提高锰超氧化物歧化酶产物来降低氧自由基产物，发挥抗氧化作用。

7 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸属于含硫氨基酸，在脑血管疾病发病中具有重要作用。脑血管疾病患者在开展溶栓治疗后1周，高同型半胱氨酸患者相比正常同型半胱氨酸患者会出现明显的症状性脑出血(P<0.05)[13]。这表明脑出血与高同型半胱氨酸之间具有密切的关系，高同型半胱氨酸作用于脑出血的机制可能为以下四个方面：一是同型半胱氨酸可以对谷胱甘肽过氧化物酶进行有效抑制，进而促使氧自由基大量产生，导致血管内皮细胞损伤，产生内皮功能障碍；二是高同型半胱氨酸能够促使基质金属蛋白酶过度表达，破坏动脉的弹性结构以及微血管基膜组分，损伤血管壁的完整性，提高脑血管的通透性；三是高同型半胱氨酸对于凝血因子活性以及血小板功能均具有严重影响，进而导致凝血—纤溶系统功能发生紊乱；四是同型半胱氨酸可以通过多种途径导致血管内皮细胞发生凋亡，比如氧化应激反应以及线粒体等，进而增加了脑出血的风险。

8 尿酸

作为核代谢产物，如果患者尿酸水平过高会对血管产生损伤。相关研究表明缺血性脑卒中患者脑微出血与患者尿酸水平之间具有密切关系，对于高血压患者来说，这种相关性更加明显。高尿酸血症是脑出血的独立危险因素，目前已经得到学术界的普遍认可。高尿酸血症对于血管紧张素原的表达具有促进作用，同时可以有效诱发氧化应激反应，导致体内产生过多的氧化物质，对血管内皮细胞造成损伤[14]。除此之外，高尿酸血症还可以导致机体代谢紊乱，刺激单核细胞产生过多的炎性因子，加速动脉粥样硬化的形成过程。

9 胱氨酸蛋白酶抑制剂C

作为一种碱性的低分子蛋白，胱氨酸蛋白酶抑制剂C在体液中广泛分布，其中脑脊液中的含量最高。胱氨酸蛋白酶抑制剂C基本不会受到患者年龄、性别、免疫疾病以及感染等影响，在血清中的浓度水平相对稳定，因此可以利用其血清水平变化情况对周围动脉病变以及动脉高血压进行有效评估。Yang 等[15]研究表明在患者动脉粥样硬化早期，血管壁平滑肌细胞在受损之后可以产生多种蛋白酶，促进血管弹力层的水解作用，此时胱氨酸蛋白酶抑制剂C表达降低对于动脉粥样硬化过程起到了促进作用；在患者动脉粥样硬化晚期，胱氨酸蛋白酶抑制

剂C表达升高，会破坏体内的蛋白酶平衡状态，加重动脉粥样硬化程度。Zhang 等人[16]研究认为胱氨酸蛋白酶抑制剂C能够在炎症反应过程中促进细胞因子以及炎症因子的释放，从而进一步加重血管的损伤。

基于以上分析，目前关于脑出血危险因素研究学术界开展了大量的研究工作，并且取得了丰富的成果，认为脑出血与上述多种因素均存在密切关系。但是目前关于脑出血的发病机制尚未形成清晰明确的认识，有待于后续进一步研究。